Williams症候群児むけの健康管理(RE0034)



Health Care Supervision for Children With Williams Syndrome(RE0034)

American Academy of Pediatrics (Committee on Genetics)
Pediatrics Volume 107, Number 5 May 2001, pp1192-1204

ホームページ に掲載されていました。このホームページ上には発育曲線やチェックリストも掲載されています。

（２００１年５月、２０１０年４月修正、２０２０年２月修正） −＝−＝−＝−＝−＝−＝−＝−＝−＝−＝−＝−＝−＝−＝−＝−＝−＝−＝−＝−

また、米国のウィリアムズ症候群協会(WSA)の会報“Heart to Heart”にもこの資料が転載 されました。上記の表以外はこの会報を翻訳しました。

"Heart to Heart" Volume 18 Number 2, June 2001, Page 7-10

全米小児科学会は医学関係者向けの包括的な資料として「ウィリアムズ症候群に関す る指針(Policy statement)」を発行しました。

この種の資料が公開されるのは初めです。下記はその資料の抜粋です。WSAの医学 アドバイザリーメンバーが発行した医学的ガイドラインとウィリアムズ症候群発達曲線を 含む本資料全文はWSAのホームページ でご覧になれます。

（２００１年９月）

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概要

この一連のガイドラインは、臨床的特徴やFISH法によって染色体の微少欠失が確認 されたウィリアムズ症候群の子どもの治療を行う小児科医の手助けになるように設計さ れている。

初めに

ウィリアムズ症候群（ウィリアムズ−ビューレン症候群：Williams-Beuren Syndrome とも呼ばれる）は、1961年に初めて独立した臨床症状として認知された多臓器障害であり、 7番染色体の微小欠失が原因であることが判明している。先天的な病気であり、男児・女児 共に同じように発生する。一般的に行われている羊膜穿刺による遺伝子検査では染色体の 欠失は発見されないので、ウィリアムズ症候群の子どもは乳児期あるいは幼児期に小児科 医によって発見されることが多い。当初は稀少遺伝子病だと考えられていたが、臨床症状 が広く知られるようになり信頼できる検査方法が確立したことにより、ウィリアムズ症候 群は小児のよく知られた遺伝子病の一つになった。ウィリアムズ症候群は顔の変形 (100%)・循環器系疾患(大動脈弁上狭窄が最も多く80%)・精神遅滞(70%)・特徴的な認知プ ロフィール(90%)・特発的高カルシウム血症(15%)などを特徴とする。

以前は臨床的症状によって診断が行われていたが、FISH検査(Fluorescence in situ hybridization)によって、7q11.23領域に存在する顕微鏡分解能以下の半接合欠失がウィリ アムズ症候群患者の99%に見られることが発見された。確定診断を行うためには染色体検査 とウィリアムズ症候群領域をターゲットとしたFISH検査を実施することを推奨する。（ウ ィリアムズ症候群を示す臨床的症状を持ちながらFISH検査が陰性の場合、臨床遺伝医によ る詳しい検査を受けるべきである）。染色体の欠失部位には構造タンパク質であるエラスチ ンをコードするELN遺伝子が含まれている。エラスチンはさまざまな臓器の結合組織に豊 富に含まれている弾性繊維を構成する重要な要素である。エラスチン欠失は顔貌・しわが れ声・膀胱や腸に見られる憩室・循環器系疾患・視覚異常などの症状の一部の原因となっ ている。高カルシウム血症・精神遅滞・独特な性格特徴などの病理学的背景はまだ明らか になっていない。ELN遺伝子に隣接するひとつあるいは複数の遺伝子が表現型と関連してい るとも考えられる。

小児科医は本資料に書かれたウィリアムズ症候群の臨床的症状や自然歴を参考にすれ ば、可能性のある医療問題を予測し家族の啓蒙を行うことができる。ウィリアムズ症候群 の子どもの多くは同じような顔貌特徴を持っていると言われている。この特徴は微かであ ることが多いが、加齢とともに際だってくる。顔貌の特徴には、はれぼったい眼窩周囲・ 丸い鼻翼をもつ短い鼻・長い人中・幅広い口・厚い唇・軽度の小顎症などがある。乳児期 には頬がふくらみ平坦な顔面をしているが、年長の子どもや成人は顔の幅が狭く縦長で首 が長いことが多い。青や緑い眼をしたウィリアムズ症候群の子どもの場合、虹彩が星型(星 状虹彩：stellate iris)であることがよくわかる。この症候群には出生前に軽度の発育不 良が見られ、出生後の成長率も正常値の75%程度であることが多い。

ウィリアムズ症候群の子どもの大半に循環器系の異常が見られる。もっとも多い循環 器系症状は大動脈弁上狭窄であり、これは悪化することが多く外科手術を必要とすること もある。幼児期には肺動脈末端狭窄もよく見られるが、時間とともに快方に向かうことが 多い。大動脈狭窄・腎動脈狭窄・全身性高血圧（systemic hypertention）は、併発した場 合は時間と共に悪化する可能性がある合併症である。エラスチンタンパク質は動脈血管壁 を作る弾性繊維の重要な構成要素なので、あらゆる動脈が細くなる可能性がある。

特発性乳児高カルシウム血症はウィリアムズ症候群の合併症の一つであり、極度の刺 激過敏・嘔吐・便秘・筋肉痙攣など他の合併症を引き起こす可能性がある。ほとんどの場 合、症候的高カルシウム血症は幼児期に治癒するが、カルシウムとビタミンＤの代謝異常 が一生継続するケースもある。高カルシウム尿症もよく見られ、その場合腎石灰症になり やすい。カルシウム代謝異常の原因は明らかになっていない。

ウィリアムズ症候群の乳児は授乳や食事を取らせることが難しいことが多く、胃や食 道からの逆流・腹痛・体重が増えない(failure to thrive)などの症状で病院を受診するこ とが多い。これ以外の症状として、キアリ奇形I型・斜視・遠視・慢性中耳炎・歯牙形成 不全・不正咬合・腸や膀胱の憩室・ヘルニア・関節弛緩・関節拘縮・脊柱後彎・脊柱前彎・ 腎臓あるいは泌尿器系異常・甲状腺機能減退症・直腸脱などがある。

ウィリアムズ症候群の子どもは独特の認知プロフィールと行動プロフィールを有する。 認知・運動・言語の遅れが全員に見られ、最終的には75%の子どもが精神遅滞と診断される。 成長すると言語や聴覚記憶が比較的優れている一方、視空間認知に著しい障害がある。行 動面の障害には、音に対する過敏・睡眠障害・注意欠陥／多動性障害・不安症などが含ま れる。極端ななれなれしさ(Overfriendliness)と共感し易い性格が共通的に見られる。

ウィリアムズ症候群の子どもに医療を行うためには、この病気の自然歴を理解し、発 症の可能性がある合併症を認識し、継続的な診察と適切な年齢での定期的な観察が必要で ある。新生児期における臨床症状はばらつきが大きいため、乳児期になるまで診断が確定 されない可能性がある。このため、この報告には臨床的にウィリアムズ症候群が疑われる 場合に検討すべき一連の検査を掲載した。診断はFISH検査で確定すべきである。検討すべ き検査を以下に述べる。


• 身体および神経系の全般的な検査
• ウィリアムズ症候群成長曲線上に成長パラメータを記入
• 循環器系の検査
  小児患者の経験が豊富で知識に富む循環器系専門医による臨床検査。心エコー と四肢の血圧測定を含むこと。
• 泌尿器系の検査
  膀胱と腎臓の超音波検査
  腎機能検査（血清中の尿素窒素及びクレアチニンレベル）
  尿検査
  
• カルシウム定量（血清カルシウム、スポット尿カルシウム及びクレアチニンのレ ベル）
• 甲状腺機能検査
• 眼科的検査
• 総合的発達評価（2歳以上）
• ELN遺伝子欠失の確認するためのFISH検査
  患者個人の評価を受け、臨床症状・自然歴・再発リスク・今後取り得る前向きな選択 肢・他の家族に遺伝的リスク評価などの勧告を行うために臨床遺伝医の診断を行うことを 検討する。
  
  

ウィリアムズ症候群の診断を受けた子どもに対する特別な考慮点

• ビタミンＤが有害作用を及ぼす可能性があるので、ウィリアムズ症候群の子どもに は複合ビタミン剤を与えてはいけない。ビタミンＤの体内生産を最小限に押さえる ために努めて日よけを使用することを推奨する。
• 基礎検査が正常の場合でも循環器系の定期検査を行う。
• 経験を積んだ小児循環器専門医による循環器系基礎検査を行う。
• 全米小児科学会(Amrican Academy of Pediatrics)のガイドラインに従って、定期的 に高血圧検査のスクリーニングを行う。
• 子どもに対する日常的な看護や世話を行うために、家族各人が役割を分担し継続的 にケアを行える医両に明るい家庭を築く。

誕生から１歳までの健康管理（乳児期）

診察
• 臨床兆候を観察し記録する。FISH検査による確定診断を行う。
• 所定の健康状態検査と基礎評価を行う。
• ウィリアムズ症候群成長曲線を用いて成長と発達評価を行う。
• 経験を積んだ小児循環器専門医による循環器系基礎検査を行う。
• 食事に関する評価（逆流・食事を嫌がる・吸うあるいは飲み込むことに関する障害・嘔吐や腹痛の兆候）を観察する。
• 斜視・遠視・乱視などに関する小児眼科検査を考慮にいれる。
• ソケイヘルニアを確認する。
• ６ヶ月から１２ヶ月時点での客観的聴力検査（再発性中耳炎が多い）を行う。
• 毎年、血圧検査(両腕)を行い大腿部の脈拍を注意深く診る。
• 便秘の早期発見と管理を行う。
• 外科手術を行う場合は、必ず小児麻酔医に相談をする（麻酔実施に関連する突然死 が数件報告されている。）
検査
• 臨床診断を確認するためのウィリアムズ症候群染色体部位に対するFISH検査
• 血清クレアチニンレベル
• 尿検査
• カルシウムレベル
  ・ 血清
  ・ カルシウム／クレアチニン比を調べるスポット尿検査
  
• 新生児の甲状腺スクリーニング（各州の指示に従う）
• 膀胱と腎臓の基礎的超音波診断
予測ガイドライン
• 家族あるいはサポートグループに対する個人的サポート（家族・友人・聖職者による）
• リスクが高い中耳炎の観察
• 食事（離乳食への移行が困難）
• ビタミンＤを含む複合ビタミン剤の投与は厳禁
• 早期児童援助プログラムを検討

１歳から５歳までの健康管理（幼児期）

診察
• 年一回の定期健康診断と基礎検査を行う（胸部及び腹部を注意深く聴診し、心雑音やその兆候を探る）。
• ウィリアムズ症候群成長曲線を用いて成長と発達評価を行う。
• １歳から５歳まで毎年循環器系の検査を行う。
• 食事関係：直腸脱を観察し、必要に応じて軟便剤を用いて便秘を避ける。
• 毎年聴力と視力のスクリーニング検査を行う：３歳になる前に客観的聴力検査と視力検査を行う。
• 整形外科関連：筋骨格と神経系の評価を行い、関節・筋緊張・痙縮・反射亢進を調べる。
• 外科手術を行う場合は、必ず小児麻酔医に相談をする（麻酔実施に関連する突然死が数件報告されている。）
• 毎年、血圧検査(両腕)を行い大腿部の脈拍を注意深く診る。
• 総合的発達評価を行い、早期援助プログラム（０歳〜３歳）や学校主催のプログラム（３歳〜）を用いて治療を行う。
• 歯科検診を行う。
検査
• 年一回の尿検査
• 基礎検査でカルシウムレベルの上昇が見られるかその兆候が現れた場合、年一回の総カルシウム量測定。レベルが正常の場合でも２〜３年毎に測定が必要
• ２年に１回、尿中カルシウム／クレアチニン比の測定
• ４年に１回、甲状腺機能検査
• ４年に１回、血清クレアチニンレベルを測定
予測定ガイドライン
• 家族あるいはサポートグループに対する個人的サポート（家族・友人・聖職者による）
• リスクが高い中耳炎の観察
• 食事とその内容の継続的評価
• 必要に応じた療法（理学・言語と会話・作業など。感覚統合も含む）
• 可能性がある便秘の観察
• 原因不明の熱が出た場合は、尿路感染症の疑い。
• 発達状況・早期治療プログラム・就学前プログラムの検討。

５歳から１２歳までの健康管理（児童期）

診察
• 年一回の定期健康診断と基礎検査を行う。
• ウィリアムズ症候群成長曲線を用いて成長と発達評価を行う。
• 毎年、血圧検査(両腕)を行い大腿部の脈拍を注意深く診る。
• これまでに出ている循環器症状に応じた検査を行う。これまで異常がない場合でも、思春期まで継続的に循環器系の検査（動脈狭窄・高血圧）を行う必要がある。
• 斜視・遠視に関する視力検査を行う。
• 整形外科的症状（関節可動制限・脊柱後彎・脊柱前彎・脊柱側彎・痙縮など）を観察する。
• 毎年、聴力視力検査行う。
• 外科手術を行う場合は、必ず小児麻酔医に相談をする（麻酔実施に関連する突然死が数件報告されている。）
• ５歳の時点で学校に行けるかどうかの評価と適切な学校配置及び個別教育計画の作成を行う。
• 発達及び教育心理学的評価を行う。ADHD・不安症などの評価と治療方法を検討する。
検査
• 年１回の尿検査
• ４年に１回、甲状腺機能検査
• 基礎検査でカルシウムレベルの上昇が見られるかその兆候が現れた場合、年一回の総カルシウム量測定。レベルが正常の場合でも２〜３年毎に測定が必要
• ２年に１回、尿のカルシウム／クレアチニン比の測定
• ２〜４年に１回、血清クレアチニンレベルの測定
予測定ガイドライン
• 学校けるかどうかの評価と適切な学校配置
• 必要に応じた療法（理学・言語と会話・作業など。感覚統合も含む）
• 長期的職業訓練
• 性や青年期問題の検討：ウィリアムズ症候群では思春期が早く来るが、真の思春期早発症はまれである。
• 長じてくると肥満になることがあるので、食事と運動の検討
• 不安症の対応方法の検討（カウンセリング・リラックス法・薬物治療など）
• 障害児を持つ親の財産計画

１３歳から１８歳までの健康管理（青年期）

高血圧・進行性関節可動制限・再発性尿路感染症・胃腸障害などの進行性などの症状 はこの年代で発病することが多く、成人になってからも継続する。

診察
• 年一回の定期健康診断と基礎検査を行う：両腕の血圧測定を含む。
• ウィリアムズ症候群成長曲線を用いて成長と発達評価を行う。
• これまでに臨床症状があれば、循環器系検査を行う。
• 外科手術を行う場合は、必ず小児麻酔医に相談をする（麻酔実施に関連する突然死が数件報告されている。）
• 遠視に関する視力検査を検討する。
• 整形外科的症状（関節可動制限・脊柱後彎・脊柱前彎・脊柱側彎・痙縮など）を観察する。
• 年１回、聴力視力検査を行う。
• 発達及び教育心理学的評価を行う。学校の選択と学習環境の改善・職業訓練・対人関係に関する社会的技能訓練を行う。
• 胃腸障害：青年期におこる腹痛は、憩室炎とdiverticulosis・胆石症・慢性的便秘の疑いがある。
• 一般的不安症のスクリーニングを行う。
検査
• 年１回の尿検査
• ４年に１回、甲状腺機能検査
• 青年期に兆候が現れた場合のみ総カルシウム量を計測。それ以外は４年毎に測定
• ２年に１回、尿のカルシウム／クレアチニン比の測定
• 思春期に膀胱と腎臓の超音波診断をの実施。それ以後は５年に１回
• ２〜４年に１回、血清クレアチニンレベルの測定
測定ガイドライン
• 学校の選択
• 必要に応じた療法（理学・言語と会話・作業など）
• 本人と診断について話し合う：青年に対するサポートグループ（全米小児科学会の報告書「障害を持つ青年に対する援助者になるために」"Transition of Care Provided for Adolescents With Special Needs"を参照）
• 性と生殖の問題を検討
• 就職カウンセリングを受けることを推奨
• 自立の促進
• 成人になってから病気との付き合うための支援（特に循環器系）。小児科医の多くは、成人になってからも若いうちなら初期診療を続けることを問題と感じていない。
• 運動の範囲を指示しながら毎日運動することを推奨
• 尿路や胃腸系の症状に早く気づくような教育
• 精神の健康問題

遺伝委員会（COMMITTEE ON GENETICS） 2000-2001
Christopher Cunniff, MD, Chairperson：Jaime L. Frias, MD：Celia I. Kaye, MD, PhD：
John Moeschler, MD：Susan R. Panny, MD：Tracy L. Trotter, MD

LIAISONS
Felix de la Cruz, MD, MPH, National Institute of Child Health and Human Development
John Williams III, MD, American College of Obstetricians and Gynecologists
James W. Hanson, MD, American College of Medical Genetics
Cynthia A. Moore, MD, PhD, Centers for Disease Control and Prevention
Michele Lloyd-Puryear, MD, PhD, Health Resources and Services Administration

SECTION LIAISON
H. Eugene Hoyme, MD, Section on Genetics

CONSULTANTS
Paige Kaplan, MD：Ron Lacro, MD：Karen Levine, PhD：Martin Levinson, MD, Carolyn
Mervis, PhD：Colleen A. Morris, MD：Beth A. Pletcher, MD：Barbara Pober, MD：Laurie
Sadler, MD：Paul Wang, MD

STAFF
Lauri A. Hall

【臓器及び年代別のウィリアムズ症候群に合併する医学的問題】（資料からの抜粋）

臓器	症状	発生率	発生年代
眼と視力	共働性内斜視	５０％	幼児
	遠視	５０％		小児	成人
聴覚	慢性中耳炎	５０％	幼児	小児
	聴覚過敏	９０％	幼児	小児	成人
歯	不正咬合	８５％		小児	成人
	矮小歯	９５％		小児	成人
循環器	異常（合計）	８０％	幼児	小児	成人
	大動脈弁上狭窄（SVAS）	７５％	幼児	小児	成人
	肺動脈弁上狭窄 (SVPS)	２５％	幼児	小児	成人
	肺動脈末端狭窄（PPS）	５０％	幼児
	腎動脈狭窄	４５％	幼児	小児	成人
	その他動脈狭窄	２０％		小児	成人
	心室中隔欠損（VSD）	１０％	幼児
	高血圧	５０％		小児	成人
泌尿器	器質的異常	２０％	幼児	小児	成人
	遺尿症	５０％		小児
	腎石灰症	５％未満	幼児	小児	成人
	逆流性尿路感染症	３０％			成人
胃腸	摂食障害	７０％	幼児	小児
	便秘	４０％	幼児	小児	成人
	大腸憩室	３０％		小児	成人
	直腸脱	１５％	幼児	小児
皮膚	弛緩 (Soft Lax) 皮膚	９０％	幼児	小児	成人
	そけいヘルニア	４０％	幼児
	臍ヘルニア	５０％	幼児
	早期白髪	９０％			成人
筋・骨格	関節過可動	９０％	幼児	小児
	関節拘縮	５０％	幼児	小児	成人
	とう骨尺骨融合	２０％	幼児	小児	成人
	脊柱後彎	２０％			成人
	脊柱前彎	４０％		小児	成人
	歩行不良	６０％		小児	成人
カルシウム	高カルシウム血症	１５％	幼児		成人
	高カルシウム尿症	３０％	幼児	小児	成人
内分泌	甲状腺機能減退	２％	幼児	小児	成人
	思春期早発 （真性の思春期早発症であることは稀）	５０％		小児
	糖尿病	１５％			成人
	肥満	３０％			成人
神経	過剰深部腱反射	７５％		小児	成人
	キアリ�T型奇形	１０％	幼児	小児	成人
	中心性低緊張	８０％	幼児	小児
	末梢性低緊張	５０％		小児	成人
認知	発達遅延	９５％	幼児	小児
	精神遅滞	７５％		小児	成人
	境界域知的機能	２０％		小児	成人
	正常域知的機能	５％		小児	成人
	視空間構造認知障害	９５％		小児	成人
行動	注意欠陥／多動障害	７０％		小児
	一般不安症	８０％		小児	成人

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