不均衡な染色体の組換えがウイリアムス症候群の原因であるエラスチン遺伝子の欠失につながっている可能性がある

不均衡な染色体の組換えがウイリアムス症候群の原因であるエラスチン遺伝子の欠失につながっている可能性がある

７番染色体の欠失がなぜ発生するかという原因を突き止める手がかりに結び付く内容です。
(1997年5月)（1997年6月修正）

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Unequal interchromosomal rearrangements may result in elastin genedeletions causing the Williams-Beuren syndrome.

Dutly F; Schinzel A
Institut fur Medizinische Genetik, Universitat Zurich, Switzerland.
Hum Mol Genet (ENGLAND) Dec 1996, 5 (12) p1893-8, ISSN 0964-6906
Journal Code: BRC Languages: ENGLISH Document type: JOURNAL ARTICLE

ウイリアムス症候群は、一般的には7q11.23の位置の中間部微小欠失が原因で発生します。欠失にはエラスチン遺伝子が含まれているため、エラスチン遺伝子座は半接合の状態になります。欠失の由来は多くの研究者から報告されており、それによると、おおよそ母親由来が６０％、父親由来が４０％です。祖父母由来の遺伝子マーカによる、ウイリアムス症候群の患者とその両親の分離解析を行なった結果、検査対象の大部分で以下の現象が認められました。つまり、欠失を含む染色体を渡した側の親の体内で(生殖細胞の)減数分裂の際に、欠失のある位置で祖父母それぞれからもらった７番染色体相互間の遺伝子組換えが起こっています。このように、欠失の大部分は２本の相同７番染色体間の不均衡な交差（染色体相互組換え）が起こっています。残りの場合は、（一本の７番染色体の中の染色分体間で）染色体内組換えが起こっていると考えられます。これらの結果から、エラスチン遺伝子領域を含む中間部欠失の大部分は減数分裂の途中に不均衡な組換えの結果として発生していることがわかります。一方、減数分裂の前もしくは途中に、染色体内組換えが原因で発生すると思われる例も少数だが見られます。正常な両親から生まれた、初めてのウイリアムス症候群の子供の(正常な)兄弟に対する染色体間転位の発生リスクは、ほとんど無いと思われます。これは、ほとんど全てのウイリアムス症候群の散発的な発生傾向とよく一致しています。

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添付した論文の要旨を、私なりに考えてみました。その過程をイメージ的に推定したものです。

減数分裂と交差

反復配列というのは、同じような塩基配列部分のことです。我々ヒトのＤＮＡの塩基配列の中には同じような組み合わせからなる部分が散在しており、それぞれに名前がついています。最も有名なのがAluという配列で，約300個の塩基配列から構成されています。 Aluはヒトの全染色体中の50万箇所以上に存在すると言われています。減数分裂の際には、対合といって染色体の相同な部分が向かいあいますが、このAlu同士も向かい合います。そして、これらの相同な部分で組換え（交差）が発生します。ところが、それぞれのAluの塩基配列は微妙に違ってはいても似たような配列なので，近くにある別のAlu配列同士が対合を起こしてしまうことがあります。この間違った対号部分で交差が起こると、遺伝子異常が発生する可能性があります。Alu配列だけに限って言えば，ELN遺伝子の中の翻訳されない領域にも存在するようです。

反復配列以外の部分でも交差は起きていますが，そこで遺伝子の変異が起きることは殆どありません。

ELN遺伝子の欠失を生むメカニズム

ケース１：染色体間の不均衡な組換えの例です。父親の２本の７番染色体が、過去にそれぞれ組換わった位置で切れて、組換えが発生します。この部分に Alu配列のような反復配列が存在している可能性が高いと思われます。この結果、出来上がった精子の７番染色体は、ELN と C が欠けてしまっています。３）を参照してください。
ケース２：染色体内の組換えの例です。A と B という染色分体と、 ELN の途中で切れた染色分体が組換わっています。この結果、ELN （エラスチン遺伝子）がちぎれてしまい、機能を発揮できなくなります。４）を参照してください。
ケース３：染色体内の組換えの例です。ELN だけを含む染色分体が組換えの途中に欠落しています。５）を参照してください。


   凡例
	(A1)     同じ機能を示す遺伝子 A を示します。数字は区別のために付けています。
        (ELN1)  エラスチン遺伝子を示します。数字は区別のために付けています。
        {ELN4}  不完全なエラスチン遺伝子を示します。機能を果しません
	][        遺伝子の組換えが起こった位置を示しています。
	(...)      残りの染色体（遺伝子群）を示します。
   注：減数分裂は、実際には２回の分裂が発生します。ここの例は途中を省いています。

１）祖父
            減数分裂前の７番染色体               減数分裂後（精子）の７番染色体
   (...)(A1)(B1)(ELN1)(C1)(D1)(...1) 	→	 (...)(A1)(B1][ELN2)(C2)(D2)(...2)
              ────┬────
   	           組換え		  
              ────┴────
   (...)(A2)(B2)(ELN2)(C2)(D2)(...2)



 ２）祖母
            減数分裂前の７番染色体
   (...)(A3)(B3)(ELN3)(C3)(D3)(...3) 
                         ──┬─
	                   組換え		  
                         ──┴─                減数分裂後（卵子）の７番染色体
   (...)(A4)(B4)(ELN4)(C4)(D4)(...4)   	→ 	(...)(A4)(B4)(ELN4)(C4][D3)(...3)



３）父親（ケース１）
            減数分裂前の７番染色体               減数分裂後（精子）の７番染色体
   (...)(A1)(B1][ELN2)(C2)(D2)(...2)  	→	(...)(A1)(B1][D3][...3)
              ───┬─────
                      組換え
                        ─┴──
   (...)(A4)(B4)(ELN4)(C4][D3)(...3)


４）父親（ケース２）
            減数分裂前の７番染色体
   (...)(A1)(B1][ELN2)(C2)(D2)(...2) 
             組換え
           ┌───┐
       ──┴─    ┴                             減数分裂後（精子）の７番染色体
   (...)(A4)(B4)(ELN4)(C4][D3)(...3)     →	     (...]{ELN4}[A4)(B4]{ELN4}[C4][D3)(...3) 
  


５）父親（ケース３）
            減数分裂前の７番染色体
   (...)(A1)(B1][ELN2)(C2)(D2)(...2) 
            抜け落ちる
              ─┴─                               減数分裂後（精子）の７番染色体
   (...)(A4)(B4)(ELN4)(C4][D3)(...3) 	→	   (...)(A4)(B4][C4][D3)(...3)

「減数分裂と交差」については、東京医科大学病院小児科の沼部先生に教えていただきました。

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