染色体マイクロアレイと全エクソーム解析を用いて、ウィリアムズ症候群と自閉症スペクトラム障害を合併した患者6人に対して行った分子学的調査
Molecular investigation, using chromosomal microarray and whole exome sequencing, of six patients affected by Williams Beuren syndrome and Autism Spectrum Disorder.
Masson J(1)(2), Demily C(3), Chatron N(1)(2), Labalme A(1), Rollat-Farnier PA(1), Schluth-Bolard C(1)(2), Gilbert-Dussardier B(4), Giuliano F(5), Touraine R(6), Tordjman S(7)(8), Verloes A(9), Testa G(10)(11), Sanlaville D(1)(2), Edery P(1)(2), Lesca G(1)(2), Rossi M(12)(13).
Author information:
(1)Service de G?n?tique, Centre de R?f?rence Anomalies du D?veloppement, Hospices Civils de Lyon, Bron, France.
(2)Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, GENDEV Team, INSERM U1028, CNRS UMR5292, Universit? Claude Bernard Lyon 1, 59 boulevard Pinel, 69677, Bron cedex, France.
(3)Centre de R?f?rence G?noPsy, Service Hospitalo-Universitaire, CRMR Maladies Rares ? Expression Psychiatrique, Centre Hospitalier le Vinatier, P?le Ouest, Bron, Universit? Lyon 1, Lyon, France.
(4)Service de g?n?tique m?dicale, CHU de Poitiers, and EA 3808, Universit? de Poitiers, Poitiers, France.
(5)Service de g?n?tique, CHU de Nice, Nice, France.
(6)Service de g?n?tique clinique, chromosomique et mol?culaire, CHU Saint-Etienne, Saint Priez en Jarez, France.
(7)P?le Hospitalo-Universitaire de Psychiatrie Enfant et Adolescent (PHUPEA), Centre Hospitalier Guillaume R?gnier, Universit? Rennes 1, Rennes, France.
(8)Laboratoire de Psychologie de la Perception (LPP), CNRS UMR 8158, Universit? Paris Descartes, Paris, France.
(9)D?partement de G?n?tique, APHP-Robert DEBRE University Hospital, USPC University and INSERM UMR1141, Paris, France.
(10)Department of Oncology and Hemato-Oncology, University of Milan, Milan, Italy.
(11)European Institute of Oncology, Milan, Italy.
(12)Service de G?n?tique, Centre de R?f?rence Anomalies du D?veloppement, Hospices Civils de Lyon, Bron, France. massimiliano.rossi01@chu-lyon.fr.
(13)Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, GENDEV Team, INSERM U1028, CNRS UMR5292, Universit? Claude Bernard Lyon 1, 59 boulevard Pinel, 69677, Bron cedex, France. massimiliano.rossi01@chu-lyon.fr.
Orphanet J Rare Dis. 2019 May 31;14(1):121. doi: 10.1186/s13023-019-1094-5.
ウィリアムズ症候群は多発性形成異常と知的障害を有する症候群であり、7q11.23領域の微小決失を原因とし、臨床的には極端に多弁で社会的な脱抑制があり、しばしば「馴れ馴れしさ」とか「過度の社交性」と呼ばれる特徴的な認知プロフィールを有している。一般的にウィリアムズ症候群は自閉症スペクトラム障害と対極をなすと考えられている。驚くべきことに、自閉症スペクトラム障害の有病率は母集団（1%）と比較してウィリアムズ症候群では有意に高い（12%）と報告されている。我々の研究の目的はウィリアムズ症候群と自閉症スペクトラム障害の独特な連合の分子的基盤を探索することである。我々はウィリアムズ症候群と自閉症スペクトラム障害を併せ持つ6人の患者に対して染色体マイクロアレイ分析と全エクソーム解析を行い、病原と考え得る染色体や遺伝子変異の存在を評価することである。我々の研究の結果、参加したウィリアムズ症候群患者に診られた自閉症スペクトラム障害は、i)非定型的に大きな欠失が原因でも、ii)劣性遺伝状況を表に出す可能性がある7q11.23領域の決失していない染色体領域に存在する対立遺伝子部分に病原となる変異があるわけでもなく、iii)さらに、病因となりうるコピー数多型や、知的障害/自閉症スペクトラム障害の原因として知られている責任遺伝子の中に希少な病因となりうるエクソン変異などの、次なる明白な単独遺伝子診断を行えたわけでもない。しかし、影響が不明のいくつかの変異は発見した。最後に、インプリンティング効果はウィリアムズ症候群患者における自閉症の唯一の原因にはならないことが明白である。というのは、母親起因、父親起因のどちらの対立遺伝子にも決失が発生しているからである。ウィリアムズ症候群で観察される社会的な脱抑制は、自閉症スペクトラム障害と重なる、限定された興味や反復行動という共通的な社会的規範や特徴には従わず、典型的なウィリアムズ症候群患者にみられるものである。それゆえに、「馴れ馴れしさ」や「過度の社交性という用語は過度の単純化と誤解されていると思われる。ウィリアムズ症候群における自閉症スペクトラム障害の病因は不均一そうである。過度な話好きで社会的な脱抑制というレベルから音声言語の欠損や社会性の欠如というレベルまで幅広いウィリアムズ症候群で観察される社会的コミュニケーションに含まれる変異を明らかにするためには、大規模な患者集団に対するさらなる研究が必用である。
（２０１９年６月）
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