ウィリアムズ症候群遺伝子座におけるGTF2Iのヘテロ接合性変化は神経発達障害を引き起こす



Heterozygous alterations of GTF2I at the Williams-Beuren syndrome's locus cause a neurodevelopmental disorder.

Jury J(1), Besnard T(1)(2), Deb W(1)(3), Toutain A(4), Gueguen P(4), Bruel AL(5)(6), Bouman A(7), Veenma D(8)(9), Barakat TS(7)(9), Do Souto Ferreira L(1), Zwijnenburg PJG(10), Schuhmann S(11), Vasileiou G(11)(12), Egloff M(13)(14), Bilan F(13)(14), Mercier A(15), Letard P(15), Leitao E(16), Schroeder C(16), Depienne C(16), Blanc P(17), Bezieau S(1)(2), Cogne B(17)(18), Isidor B(19)(2).
Author information:
(1)Service de Genetique Medicale, Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Nantes, Pays de la Loire, France.
(2)Institut du thorax, Nantes, Pays de la Loire, France.
(3)Institut du thorax, Nantes, France.
(4)Service de Genetique Medicale, Centre Hospitalier Regional Universitaire de Tours, Tours, Centre-Val de Loire, France.
(5)Laboratoire de Genomique medicale-Centre NEOMICS, University Hospital Centre Dijon Bourgogne, Dijon, Bourgogne-Franche-Comte, France.
(6)INSERM-Universite Bourgogne, UMR1231, Dijon, Bourgogne-Franche-Comte, France.
(7)Department of Clinical Genetics, Erasmus MC University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Netherlands.
(8)Department of Pediatrics, Erasmus MC University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Netherlands.
(9)ENCORE Expertise Center for Neurodevelopmental Disorders, Erasmus MC University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Netherlands.
(10)Department of Human Genetics, Amsterdam University Medical Centres, Amsterdam, Noord-Holland, Netherlands.
(11)Institute of Human Genetics, Friedrich-Alexander-Universitat Erlangen-Nurnberg, Erlangen, Bayern, Germany.
(12)Centre for Rare Diseases Erlangen (ZSEER), Universitatsklinikum Erlangen, Erlangen, Bayern, Germany.
(13)LNEC U1084, CHU de Poitiers, Laboratoire de Ganatique Biologique, Service de Genetique Medicale, F-86000, University of Poitiers, Poitiers, Nouvelle-Aquitaine, France.
(14)GCS AURAGEN, Lyon, France.
(15)Unite de Genetique Clinique, Service de Genetique Medicale, F-86000, CHU Poitiers, Poitiers, Nouvelle-Aquitaine, France.
(16)Institute of Human Genetics, University Hospital Essen, University of Duisburg-Essen, Duisburg, NRW, Germany.
(17)Multi-site Medical Biology Laboratory SeqOIA, Paris, France.
(18)Service de Genetique Medicale, Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Nantes, France.
(19)Service de Genetique Medicale, Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Nantes, Pays de la Loire, France bertrand.isidor@chu-nantes.fr.
J Med Genet. 2025 Sep 17:jmg-2024-110471. doi: 10.1136/jmg-2024-110471. Online ahead of print.

目的：

ウィリアムズ症候群は、7q11.23 遺伝子座でのコピー数の欠失によって引き起こされるよく知られた神経発達障害である。1.5〜1.8Mbの回帰性欠失には、いくつかの興味ある遺伝子が含まれているが、病原性変異が神経発達表現型を引き起こす単一の遺伝子は同定されていない。この遺伝子座では、基本転写因子II-IをコードするGTF2Iは、非定型7q.11.23欠失症例の臨床観察とヒトおよびマウスの機能研究に基づいて、ウィリアムズ症候群の認知的および行動的表現的な主要候補遺伝子と見なされている。

手法：

神経発達障害のある患者は、GeneMatcherとERN-ITHACAネットワークを使用した多施設共同研究を通じて特定された。彼らはゲノム/エクソーム配列決定後も診断されないままであった。臨床評価は各参加施設で実施された。

結果：

GTF2Iの新規変異を持つ7人の血縁関係にない患者(2つのナンセンス、2つのスプライス部位、1つのミスセンス、1つの挿入欠失、および1つの遺伝子内欠失)を特定した。また、RNAシーケンシングによって同定されたウィリアムズ症候群表現型と低GTF2I発現を持つ1人の患者を特定した。8人全員が全体的な発達遅延と顔面異形障害の特徴を示し、7例で発話遅滞や自閉症の特徴を示した。2つのスプライス部位変異の効果は、RNAシーケンシングによって確認された。

結論：

病原性ヘテロ接合性GTF2I変異体は、ウィリアムズ症候群に罹患した患者で観察される表現型に部分的に似た、顔面異形異常の特徴を伴う全体的な発達遅延を特徴とする神経発達障害を引き起こす。

（２０２５年９月）



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