WSTF欠損症は遺伝子座特異的クロマチンリモデリングをアイソフォーム発現の変化および誤誘導シグナル伝達と結びつけることで調節ネットワークを初期化する



WSTF deficiency reprograms regulatory networks by linking locus-specific chromatin remodeling to altered isoform expression and misdirected signaling.

Behrouz Sharif S(1), Dennis JH(1).
Author information:
(1)Department of Biological Science, Florida State University, Tallahassee, FL 32306-4295, United States.
Nucleic Acids Res. 2026 Jun 8;54(11):gkag602. doi: 10.1093/nar/gkag602.

ウィリアムズ症候群で欠失したクロマチン再構築遺伝子WSTF(BAZ1B)の喪失は、クロマチン状態や転写プロセスの再現可能なゲノム規模の初期化を引き起こし、変異したクロマチン組成と誤処理された転写産物および異常シグナル伝達を結びつける。遺伝子組み換えされたHCT116-WSTFKO細胞を用いて、トランスクリプトームプロファイリング、顕微鏡、クロマチンCUT&RUN、ヒストン翻訳後修飾(histone post-translational modification)で定義されたクロマチン状態モデリングを組み合わせ、WSTFがASH2LおよびCBPと共に活性転写遺伝子座のプロモーターおよび遺伝子本体に局在することを示した。WSTFの欠失はASH2L/CBPの欠乏、H3K4me2および複数のアセチル化マークの選択的欠失、ポリコーム成分の増加を引き起こす。この欠失により、マルチマークなアクティブプロモーター/エンハンサークロマチンランドスケープから、低アセチル化されH3K4me2が欠乏しPRCリッチなランドスケープへと系統的に変換される。これらのクロマチン変化は、クロマチン調節因子やシグナル伝達経路をコードする遺伝子における広範なアイソフォームスイッチングおよびスプライシング変化と同時に発生する。このWSTF欠失はWnt/βカテニンの過剰活性化を引き起こす。TCF7L2の遺伝子座特異例は、遺伝子本体が活性マークを失うことでアイソフォームスイッチングを駆動し、DNA結合ドメインを変化させ、安定化された核βカテニンを基本的標的結合から切り離すことを示している。本研究の結果は、WSTF依存性クロマチン構造から共転写RNA処理の整合性への連鎖メカニズム、シグナル伝達経路のフィデリティー、ウィリアムズ症候群に関連する発生遺伝子プログラム調節を確立した。

（２０２６年６月）



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