段階的な表現型を持つ多遺伝子リスクスコアによる外科的大動脈弁上狭窄症のリスクがある個人の特定



Identifying individuals at risk for surgical supravalvar aortic stenosis by polygenic risk score with graded phenotyping.

Liu D(1), Mervis CB(2), Levin MD(1), Biamino E(3), Bedeschi MF(4), Digilio MC(5), Squeo GM(6), Villa R(4), Osgood S(1), Freeman JA(1), Raja N(1), Merla G(7), Roberts AE(8), Morris CA(9), Osborne LR(10), Kozel BA(1).
Author information:
(1)National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.
(2)Department of Psychological and Brain Sciences, University of Louisville, Louisville, KY, USA.
(3)Department of Pediatrics, University of Turin, Italy.
(4)Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico Medical Genetic Unit, Milan, Italy.
(5)Medical Genetics Department, Bambino Ges? Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.
(6)Laboratory of Regulatory and Functional Genomics, Fondazione IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (Foggia), Italy.
(7)Department of Molecular Medicine and Medical Biotechnology, University of Naples Federico II, Naples, Italy.
(8)Department of Cardiology and Division of Genetics and Genomics, Department of Pediatrics, Boston Children's Hospital, Boston, MA, USA.
(9)Department of Pediatrics, University of Nevada, Las Vegas, NV, USA.
(10)Departments of Medicine and Molecular Genetics, University of Toronto, Toronto, Canada..
medRxiv [Preprint]. 2024 Sep 18:2024.09.17.24313555. doi: 10.1101/2024.09.17.24313555.

これまでのパスウェイベースの極端な表現型研究で、大動脈弁上狭窄や外科的大動脈弁上狭窄ない人も含めてウィリアムズ症候群の人々の大動脈弁上狭窄の重症度に関連する1064個の変異体を特定した。ここでは、これらの変異体を使用して、多遺伝子リスクスコア(polygenic risk scores)の開発およびテスト行う。我々は、1064個の変異体全体と、以前の研究で特定された13の生物学的に関連性のあるパスウェイの一部である427の変異体のサブセットに対して、 clumping and thresholding法(CT法)アプローチを使用した。また、フルセットに対してLASSOアプローチを使用した。2つのCT法と多遺伝子リスクスコア法では、初期217人の参加者データの2/3をトレーニングに、1/3をテストに使用した場合、それぞれ622個と320個の変異体のみを使用して、>0.99の曲線下面積(area under the curve)を達成することができた。LASSOアプローチの成績は低調であった。次に、重症度が中程度の大動脈弁上狭窄のウィリアムズ症候群患者138人の追加グループで、これらの多遺伝子リスクスコア変異セットの成績を評価したところ、手術群と中程度群の間での誤分類率は<10%であることが判明し、スコアが臨床的に有用である可能性が示唆された。

（２０２４年１０月）



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