第7染色体ウィリアムズ症候群責任領域内の逆位に関する最新情報

第7染色体ウィリアムズ症候群責任領域内の逆位に関する最新情報

The Latest Information about Inversion of the WS Region of Chromosome 7

Colleen A. Morris、MD
Heart to Heart Volume 21 Number 3, Dec 2004, Page 5 - 7

　WSAが後援し全国大会に引き続いて開催されるウィリアムズ症候群国際専門家会議では、ウィリアムズ症候群の医学面・遺伝学面・認知面に関する最新情報を公表されることが多い。この夏に行われた会議も例外ではなく、ウィリアムズ症候群と第7染色体WS責任領域における逆位の存在に関する重要な最新情報を入手できた。モリス教授は会議で彼女が行った公演の「家族向け」バージョンを本誌に寄稿してくれた。

はじめに

ウィリアムズ症候群は染色体7q11.23領域に存在するおよそ21個の遺伝子の孤発的な欠失が原因です。ウィリアムズ症候群における心臓や結合組織の疾患の原因となるエラスチン遺伝子は欠失領域の中央にあります（Fig.1：略）。ウィリアムズ症候群患者の大部分は同じ大きさの欠失があります。　欠失はこの領域の遺伝子構造に低コピー反復要素：Low Copy Repeats（LCR）が存在していることが原因です。LCRは染色体対が双方の要素を交換する部位です。卵子や精子ができるときに、通常ならば染色体は対になり、切断され、同じ長さの要素を交換します（これは遺伝子を混ぜ合わせるための自然の仕組みです）。（下図は図が複雑にならないように、ウィリアムズ症候群責任領域には遺伝子を３つだけ表示しています）。
```
-----ABC===(FKBP6)===(ELN)===(GTF21)===ABC-----
      ↑　　　　　　　　　　　　　　　　↑
　　　↓　　　　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　LCR領域を“ABC”で表記
=====ABC---(FKBP6)---(ELN)---(GTF21)---ABC=====　　
```
　ウィリアムズ症候群責任領域の両端にあるLCRはまったく同一です。同一のLCRが２つ存在することが、染色体の不適正塩基対を偶然形成させる原因になっていて、欠失や逆位を引き起こします。他の染色体にもこのような領域があります。興味深いことに、このようなLCR領域は霊長類に見られますが他の哺乳類にはありません。つまり、このような染色体構造は進化にとって重要だと考えられます。
カナダのトロントにいるルーシー・オズボーン博士（Dr. Lucy Osborne）は、ウィリアムズ症候群の子どもがいる両親の中に逆位を持つ人が存在することを最初に報告しました。逆位の存在にどの程度共通性があるかの調査と、ウィリアムズ症候群の子どもがいる家庭への遺伝カウンセリングにどのように反映させるべきかを決めるために、私の研究室では両親とこどもを対象に大規模な調査を行いました（この研究に参加していただいたご家族に感謝します）。この研究の予備的な結果はグランド・ラピッズ（Grand Rapids ）で開催されたWSAの2004年度全国大会で公表し、この記事にその内容をまとめました。この研究はまだ続いています。
もし染色体の不適正塩基対にLCRがひとつしか含まれていない場合（図3参照）、染色体の重ね合わせ（register）がくるいます（嵌め合わせ開始位置がくるったジッパーのように）。染色体の対合が不適切になってしまうと、交差後の染色体も異常になります。一方は欠失（deletion）があり、もう片方は重複（duplication）があります。
```
図３　不適正塩基対
　　　　　　　　　　　　 　　　===ABC==(FKBP6)==(ELN)==(GTF21)==ABC===
      　　　　　　　　　　　　　　↑
　　　　　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　
---ABC--(FKBP6)--(ELN)--(GTF21)--ABC---

　結果　　重複
---ABC--(FKBP6)--(ELN)--(GTF21)--ABC==(FKBP6)==(ELN)==(GTF21)==ABC===

　　　　　欠失
---ABC===
```
この過程は卵子や精子ができる際におこり、そのため、染色体対の片方のみが卵子や精子に渡されて胚の形成に影響を与えます。欠失した第7染色体を受け取った胚はウィリアムズ症候群になり、重複した第7染色体を受け取った胚はdup7q症候群（dup7q syndrome）になります。dup7q症候群にも精神遅滞がおこりますが、ウィリアムズ症候群ではありません。もし両方のLCRが不適正塩基対に含まれていた場合、欠失や重複はおこりませんが、遺伝子の並び順が反対になり、逆位（inversion）と呼ばれます（図４参照）。
```
図４　逆位
　　---ABC==(GTF21)==(ELN)==(FKBP6)==ABC---
```

研究結果：頻度

ウィリアムズ症候群の発生頻度
1/7500 [この人口当たりの発生頻度に関する数字はストローメら（Stromme and Colleagues）の研究論文（J Child Neurol 17:269）によります）。これまで発生頻度を1/20000と見積もってきた研究は、研究室での確定診断検査が利用できない時期に行われたため、一部のウィリアムズ症候群患者を見逃していたように思われます。]
「起源となった親」あるいは「遺伝子を渡したほうの親」という観点からみると、母親も父親も同じ割合です（欠失がある第7染色体は母親か父親のどちらかから渡され、欠失がおこる原因は妊娠期間やその前に、両親が何かをした、あるいは何かをしなかったからではないということを覚えておいてください）。

欠失：遺伝子が失われている
逆位：遺伝子はあるが、その順番・方向が逆になっている
重複：余分な遺伝子がある

これまでの調査結果　両親の数432名（母親220名、父親212名）
　　　　　　　　　　　　父親起源：92
　　　　　　　　　　　　母親起源：88
　　　　　　　　　　　　逆位の発生頻度：一般では7%
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ウィリアムズ症候群の起源となった親は27%

つまり
ウィリアムズ症候群の起源となった親の73%には逆位はない。
逆位を持っている親は逆位を持っていない親に比べて、ウィリアムズ症候群の子どもをもつリスクが5倍高い。
逆位を持っていない人がウィリアムズ症候群の子どもを持つ可能性は1/9500。
逆位を持っている人がウィリアムズ症候群の子どもを持つ可能性は1/2000。
すでにウィリアムズ症候群の子どもがいる人がさらにもう一人ウィリアムズ症候群の子どもをもつ可能性は
1/4000（片方の親が逆位が持つ場合）から1/9500（両親どちらも逆位を持たない場合）
つまり、ウィリアムズ症候群責任領域に逆位がある人はウィリアムズ症候群の子どもを持つ可能性が5倍高いが、その絶対値はまだかなり小さい。

参考情報

　　　　　羊水穿刺で合併症になるリスク　　1/200
　　　　　ダウン症候群の発生頻度　　　　　1/800

　逆位を持つ家族がいた場合、4世代前までその追跡が可能です。逆位を持っている人のほとんどにはウィリアムズ症候群の子どもはいません。さらに、ウィリアムズ症候群の子どもに欠失のある第7染色体を渡したのが、逆位をもつ親からではなく、逆位がないほうの親からであるケースも見つかっています。言い換えれば、どちらかの親に逆位があったからといって、その逆位をもつほうの親が欠失した第7染色体を渡したとは言い切れないということです。

　これまでに紹介した研究に加えて、ウィリアムズ症候群責任領域に逆位があって、精神遅滞を含む障害をかかえた患者4例の調査を行いました。この4人はだれもウィリアムズ症候群ではなく、彼らの障害はウィリアムズ症候群責任領域の逆位とはまったく無関係な別の原因によるものであるという結論にいたりました。

これらの研究はウィリアムズ症候群の患者がいる家族にとってどのような意味があるのでしょうか？

　欠失を含む染色体の再配置（rearrangement）機構に関する知識が増えることは重要な最先端の研究であり、将来は遺伝子治療などの技術につながる可能性があります。逆位を持つ人にとっては、ウィリアムズ症候群の子どもをもつ可能性が増すことになりましたが、そのリスクはまだ低いままです。これは、世界中の医学文献を調査しても、一卵性双生児以外で2人のウィリアムズ症候群の子どもを持ったという報告は2例しかないことからもわかります。いまウィリアムズ症候群に関する生前診断は可能なので、家族がそれを望んで生前診断を行う場合にも、逆位に関する情報を知らなければならないということはありません。我々のグループは、ウィリアムズ症候群の子どもの兄弟には逆位に関する検査を勧めません。兄弟が自分の家族を持とうと考えたときに、自分で遺伝医に相談し、検査を受けるかどうかを決められます。妊娠した夫婦には例外なく異常分娩や遺伝子病の子どもを持つ可能性が3%あります。ウィリアムズ症候群の子どもを持つリスクは、親がたとえ逆位を持っている場合でも、ダウン症候群の子どもを持つリスクより低いのです。

（２００５年２月）

目次に戻る