ウィリアムズ症候群



この報告は以下のホームページに掲載されている。
GeneReviews(R) [Internet]

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Williams Syndrome.

Morris CA(1)(2).
In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors.
Author information:
(1)Professor Emerita, Department of Pediatrics, School of Medicine, University of Nevada, Reno, Reno, Nevada
(2)Professor of Pediatrics, Kirk Kerkorian School of Medicine at UNLV, Las Vegas, Nevada
GeneReviews(R) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023.1999 Apr 9 [updated 2023 Apr 13].

まとめ：

臨床症状：
ウィリアムズ症候群は発達遅延、知的発達症(通常は軽度)、特定の認知プロフィール、独特な人格特徴、循環器疾患(大動脈弁上狭窄症、末梢性肺動脈狭窄症、高血圧)、結合組織異常、成長不全、内分泌異常(思春期早発、高カルシウム血症、高カルシウム尿症、甲状腺機能不全症)、特徴的な顔貌などで特徴付けられる。筋緊張低下や過伸展する関節は運動のマイルストーン到達が遅れる結果につながる。幼児期には摂食障害が多く、体重増加に問題がある。
診断と検査：
ウィリアムズ症候群の診断は染色体7q11.23領域にあるウィリアムズ症候群責任領域(WBSCR)の1.5Mbから1.8Mbの半接合欠失を確認することで確定する
管理＝症状の治療：
摂食問題がある乳児には食事療法が有効である可能性がある。早期介入プログラム、特別教育プログラム、発達遅延者を念頭においた職業訓練；発話言語、理学、作業、食事、感覚統合などの各種療法や乗馬療法；フォニックスは読み方を教える手法として推奨される。心理学的及び精神医学的評価と治療は特に注意欠如・多動症や不安症に対して個人に特化した行動カウンセリングと薬物療を提供できる。大動脈弁上や肺動脈の狭窄、僧帽弁閉鎖不全、腎動脈狭窄などには手術が必要である。麻酔や手術に先立って、麻酔コンサルテーションや心電図検査を実施することが推奨される。不正咬合の場合は矯正歯科受診を検討すべきである。便秘は年齢を問わず積極的に治療すべきである。発熱を伴う尿路感染症の患者の場合は下部尿路を検査すべきであり、腎石灰化症、慢性高カルシウム血症、高カルシウム尿症の治療には腎臓専門医を受診すべきである。可動域を広げる運動は関節拘縮の防止や回復に有効である。高カルシウム血症の治療には食事改善や経口副腎皮質ステロイド剤、パミドロン酸の静脈注射などが含まれる。思春期早発症には性腺刺激ホルモン放出ホルモン刺激薬が治療に用いられることもある。高血圧、睡眠障害、眼科的症状、反復性中耳炎、難聴、歯科的異常、甲状腺機能不全、インスリン抵抗性などに対する治療法は母集団と違いはない。
管理＝調査監視：
2歳以下の子どもは4から6カ月毎に血清中のカルシウムレベルを検査すべきである。甲状腺機能は3歳までは毎年、それ以降は2年毎の頻度でチェックすべきである。医学的検査、眼科検診、聴力検査、両腕での血圧測定、スポット尿中のカルシウム/クレアチニン比率、尿検査は毎年実施すべきである。全員が受けるべき定期的な検査には、2年毎のカルシウム血清中濃度の測定、エラスチン動脈症を対象とした循環器評価は5歳までは少なくとも毎年、それ以降は2年から3年毎に、腎臓と膀胱の超音波検査は10年ごとに、成人の経口糖負荷試験は20歳から始めるべきである。
管理＝避けるべき薬剤や環境：
子ども向けの総合ビタミン剤、理由は小児用の総合ビタミン剤の調整にはビタミンDが含まれているからである。
遺伝カウンセリング：
ウィリアムズ症候群は常染色体優性遺伝疾患である。ウィリアムズ症候群は7q11.23領域に1.5から1.8Mbの新規欠失を原因とする疾患であり、稀にウィリアムズ症候群患者が同疾患を有する親を持つことがある。ウィリアムズ症候群の発端者の両親には、ウィリアムズ症候群の徴候が表れていないか診療履歴を取得することを推奨する。両親にウィリアムズ症候群の臨床症状が無い場合、ウィリアムズ症候群の発端者で確認された7q11.23領域の欠失の検査を両親に対して実施することは是認されない。ウィリアムズ症候群の患者が生む子どもは誰でも、7q11.23領域の欠失が遺伝し、病気が発症する確率が50%ある。家族が7q11.23領域の1.5Mbから1.8Mbの欠失を原因とするウィリアムズ症候群と確定診断された場合、出生前および着床前の遺伝子検査を受けることが可能である。

診断

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症候群を示唆する所見
以下の所見が見受けられる患者はウィリアムズ症候群を疑うべきである。

• 知的発達症：ほとんどの患者に見られ、典型例は軽度である。
• 特異的な認知プロフィール：言語的短期記憶と言語に優れ、視空間構築に極端な弱点がある。
• 独特な性格：極端な人懐こさ、共感性、全般不安症、特定恐怖症、注意欠如多動症が含まれる。
• 循環器の疾患(エラスチン動脈症)：大動脈弁上狭窄が最も多い。末梢性肺動脈狭窄は乳児期に多い。何処の動脈でも狭窄の可能性がある。
• 特異的な顔貌：広い前頭部、両側頭骨の狭窄、眼窩周囲の膨満、星状/レース状の虹彩(図1)、斜視、短い鼻部、幅広い鼻尖、頬の平板化、長い人中、上下の口唇の深い赤色、幅広い口、不正咬合、小さな顎、大きな耳垂が年齢を問わず観察される(図2)。幼少の子どもは内眼角贅皮、頬の膨満、小さく隙間が空いた歯牙(図3)を持ち、成人は首と顔が長く、なで肩(図4)である。
• 結合組織の異常：しわがれ声、鼠径・臍ヘルニア、腸や膀胱の憩室症、直腸脱、関節の拘縮や弛緩、皮膚の弛緩がある
• 成長の異常：出生前発育遅滞、出生後の体重増加不全、成長曲線からの遅延がある。
• 内分泌の異常：思春期早発、高カルシウム血症、高カルシウム尿症、甲状腺機能不全、真性糖尿病が含まれる。
  
  
  (図1)ウィリアムズ症候群患者に見られる星状虹彩
  
  
  (図2)広い前頭部、両側頭骨の狭窄、眼窩周囲の膨満、短い鼻部、幅広い鼻尖、頬の平板化、長い人中、上下の口唇の深い赤色、幅広い口、不正咬合、小さな顎、大きな耳垂が年齢や人種を問わず観察される。図中の子どもの年齢は、AとBが3歳、Cが4歳、Dが7歳、Eが8歳、FとGとHが12歳、IとJが16歳。
  
  
  (図3)ウィリアムズ症候群の幼少の子どもは内眼角贅皮、頬の膨満、小さく隙間が空いた歯牙があることが典型的である。この図の子どもは新生児である。
  
  
  (図4)成人は首と顔が長く、なで肩が目立っていて、やせこけた外観である。図中の患者の年齢は43歳。
  

注記：様々な人種毎のウィリアムズ症候群患者の写真は国立ヒトゲノム研究所の新先天奇形症候群アトラスを参照。

診断の確定

ウィリアムズ症候群の診断は染色体7q11.23領域にある1.5Mbから1.8Mbの半接合欠失を同定することで確定する。本GeneReviewでは、ウィリアムズ症候群は参照ゲノム(NCBI Build 38)のおおよそchr7:73,330,452-74,728,172位置にある1.5Mbから1.8Mbの反復性欠失の存在をもって定義する。

注記：当該領域内における有意に大きな、あるいは有意に小さな欠失の表現型はウィリアムズ症候群とは臨床的に異なっている可能性がある（遺伝子的に関連する疾患の項を参照）。

いくつかの興味深い遺伝子(例：ELN)が1.5Mbから1.8Mbの反復性欠失の内部に存在するが、ウィリアムズ症候群の病因変異を起こしている単一遺伝子は同定されていない(欠失領域にある興味深い遺伝子については分子遺伝学の項を参照）。

配列のコピー数を同定するための遺伝子検査手法には染色体マイクロアレイ法(chromosomal microarray (CMA))や標的欠失を対象として遺伝子蛍光インシツハイブリダイゼーション法(fluorescence in situ hybridization：FISH)がある。注記：7q11.23領域の反復性欠失はGバンド染色体検査や従来型の細胞遺伝学的バンド検査手法では同定出来ない。


• オリゴヌクレオチドアレイ(訳者注：短鎖DNAを用いるマイクロアレイの1種)や一塩基多型遺伝子型アレイ(SNP genotyping arrays )を用いた染色体マイクロアレイ(Chromosomal microarray (CMA))は発端者の反復性欠失を検出できる。欠失の大きさを調べる能力は、どのタイプのマイクロアレイを用いるか、そして7q11.23領域のプローブの密度次第である。
  注記：(1)ウィリアムズ症候群患者の多くは発達遅滞、知的発達症、自閉スペクトラム症を評価する過程で染色体マイクロアレイを実施することで同定される。(2)反復性欠失は早期のアレイ(例：バクテリア人工染色体アレイ＝BAC arrays)で検出される。


• 標的欠失分析：7q11.23領域を標的としたFISHプローブは、染色体マイクロアレイが利用できない状況では診断の信頼性がある。FISH分析はウィリアムズ症候群に罹患している発端者のリスクが高い血縁者に適用できる可能性がある。
  注記：(1)FISH法による標的欠失分析は、ウィリアムズ症候群を有していない患者のように、7q11.23を標的としたFISH法や染色体マイクロアレイで欠失が検出されていないが、ウィリアムズ症候群の疑いがある患者の血縁者に適用することは適切ではない。疾患の定義からして、当該患者はウィリアムズ症候群ではない。(2)FISH法を用いて欠失の大きさを定常的に測定することはできない。

表１　ウィリアムズ症候群に用いられるゲノム解析

欠失 (1	手法	感度
		発端者	リスクがある家族
7q11.23領域にある1.5〜1.8Mbの半接合欠失 ISCN: seq[GRCh38] del(7)(q11.23) chr7:73,330,452-74,728,172 (2 ISCA-37392	CMA (3	100%	100%
	FISH	100%	100% (4

1. 欠失および関連がある遺伝子については分子遺伝学の章を参照
2. 臨床ゲノムリソースプロジェクト(Clinical Genome Resource (ClinGen) project )（旧International Standards for Cytogenomic Arrays [ISCA]コンソーシアム）の標準ISCNアノーテーション及びゲノム変異に関する解説。ゲノムの座標はClinGenで設計された7q11.23反復性欠失に関連する最小の欠失サイズを表している。欠失の座標は検査室で用いるアレイの設計に依存して若干の変位がある。注記：これらのゲノム位置から計算した欠失サイズは、欠失位置近傍の分節重複の存在により期待されたサイズとは異なる可能性がある。この領域にある有意により大きいあるいは有意により小さい欠失の表現型は反復性7q11.23欠失とは臨床的に異なっている可能性がある（遺伝子関連疾患の章を参照）。
3. オリゴヌクレオチドアレイや 一塩基多型アレイを用いた染色体マイクロアレイ。染色体マイクロアレイは7q11.23領域を臨床目標とするように設計されている。
4. FISH法は、この領域を目標としたFISH法や染色体マイクロアレイでウィリアムズ症候群が検出されていない患者の血縁者に適用する診断方法としては適切ではない。

臨床的特徴

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臨床症状
ウィリアムズ症候群は多系統疾患であり、循環器疾患(エラスチン動脈症、最も多い症状は大動脈弁上狭窄症)、発達遅滞、大部分は軽度の知的発達症、特徴的な認知プロフィール、独特の人格特徴、結合組織の異常、成長異常、その他の内分泌症状、特異的顔貌等を特徴とする。それ以外の症状としては、睡眠障害、眼科的症状、聴覚障害、歯科異常、消化器異常、泌尿器系異常、筋骨格問題などがある。

表２　ウィリアムズ症候群に用いられるゲノム解析

系統	特徴	保有者の割合(%)	コメント
神経発達	発達遅滞	100%	歩き始めやしゃべり始めの平均年齢は21カ月
	筋緊張低下	80%
	知的発達症	75%	典型例は軽度
	特徴的な認知プロフィール	95%	視空間構成に重度の障害があり、言語は比較的維持されている
神経行動学的症状	独特の人格	95%	極端ななれなれしさ、感情の制御が困難
	不安（非社会的）	80%	特異的恐怖症が最も多い
	注意欠如多動症(ADHD)	65%
	睡眠障害	65%
	自閉スペクトラム症	10％−20％
循環器	様々な動脈狭窄	80%	エラスチン動脈症
	大動脈弁上狭窄(SVAS)	75％
	末梢性肺動脈狭窄(PPS)	40％−60％	時間の経過とともに快方に向かう
	高血圧	50%	腎動脈の狭窄が影響している可能性
	僧帽弁逸脱	15％
	QTc延長	13％
眼科/視覚	内斜視	50%
	遠視	60％
聴覚	再発性中耳炎	50%
	音に対する聴覚過敏	90％
	感音性難聴	＞60%	成人の＞90%にみられる
歯科	矮小歯	95%
	不正咬合	85％
消化器	摂食障害	70%
	便秘	50％
	臍ヘルニア	50％
	鼠径ヘルニア	40%
	大腸憩室	30％
	直腸脱	15％
泌尿器	尿意頻数	70%
	遺尿	50％
	膀胱憩室	50%
筋骨格	関節過度可動性	90%	年少の子どもに最も多く見られる
	関節拘縮	50％
	脊柱側弯症	20%−35%
外皮/結合組織	しわがれ声	90%
	柔らかく、弛緩した皮膚	90％
内分泌	低身長	50%	成人の平均身長　<　第三四分位数
	思春期早発	50％
	高カルシウム血症	20%−40%	臨床的に有意な高カルシウム血症は2歳未満で発症
	高カルシウム尿症	30%	腎石灰化は5%
	甲状腺機能不全	10％	無症候性が30%
	糖尿病	20％	成人で顕著
頭蓋顔面	特徴的な顔貌特徴	100%	図１−４を参照
	小頭症	30％



乳児期
ウィリアムズ症候群の乳児は過期産児として生まれることが多く、乳児の50%は在胎期間の割に小さい【資料 3-1-50 参照】。体重増加不良につながる摂食障害は共通的にみられ、胃食道逆流や吸乳や嚥下の障害、食感の嫌悪、嘔吐などが含まれる。長引く疝痛(4か月を超えて継続する）は胃食道逆流や慢性的便秘、あるいは特発性高カルシウム血症に関連している可能性がある。

発達遅滞
ウィリアムズ症候群の乳児は低緊張であり典型例は過伸展の関節を有していて、運動の発達段階に遅れが出ることにつながる。たいていの場合歩行するのは24カ月である。発話も遅れるが、後には比較的強みとなる【資料 3-2-216 参照】。微細運動の障害はどの年齢でもみられる。

認知能力
知的発達症は通常軽度であるが、ウィリアムズ症候群患者の75%に発生する。認知プロフィールは特徴的であり、言語的短期記憶や言語には強みがある一方で、視空間構造認知には重度の障害がある。結果として、ウィリアムズ症候群の子どもは視空間構築能力を測定する課題に比べて、言語サブテストの成績が高いことが普通である。男性と女性の間で知能指数の差異は報告されておらず、知能指数は子どもの期間を通じて安定している【資料 3-9-263 参照】。
学習面では、ウィリアムズ症候群の患者は比較的「読字」は良く、成人では、達成レベルの範囲は広くばらつくものの、高校生レベルの読字能力の可能性がある。読字能力は知能指数よりも読字の指示の方法に関連が強く、体系的音素指示(systemic phonics instruction)に従って読む場合が最も成績が良い。書字、作画、算数に関する障害が顕著であるが、ウィリアムズ症候群の成人の多くが簡単な足し算は実施できる。

独特な人格/行動
ウィリアムズ症候群の患者の特徴的な人格には、極端な馴れ馴れしさ、社会的脱抑制、過度の感情移入、注意障害、非社会的不安などが含まれる。それ以外で共通的に見られる行動面の問題には、感覚調節や処理、感情調節、表現に関する障害がある。患者の中には、限定された興味や繰返行動等の自閉スペクトラム症の徴候が重なることがある。ウィリアムズ症候群の子どもで自閉ペクトラム症の診断基準に合致する(10%-20%)場合、孤立型(aloof)というより積極奇異型(active-but-odd)である【資料 3-9-384 参照】。子どもでは、注意欠如多動症が患者の65%で、不安症(通常は特定恐怖症)が57%に発症する【資料 3-9-138 参照】。不安症は一生涯共通的に見られ、不安症に関する長期的研究の結果【資料 3-1-33 参照】、発症頻度は80%であることが示されている。ウィリアムズ症候群の精神疾患に対する薬物療法ではウィリアムズ症候群の医学的合併症を考慮に入れるべきである【資料 3-9-441 参照】。例えば、注意欠如多動症の治療に刺激薬(血圧を上昇させ、心拍数を上げる可能性がある)を用いる場合、患者の心臓専門医と相談すべきである。なお、アトモキセチンは非刺激性の代替薬である【資料 3-9-441 参照】。

適応行動は子どもでも成人でも年齢から想定されるレベルより低く【資料 4-1-13 参照】、【資料 3-9-316 参照】、ウィリアムズ症候群の成人が他人に非依存的に行動するための能力に対して悪影響を与えている(1人暮らしは10%未満)。典型的に社会化とコミュニケーション能力には比較的優れている一方で、運動機能や日常生活技能には著しい弱点がある。実行機能の障害はウィリアムズ症候群の子どもや青年の70%に発生する。行動や感情の制御に困難があり、行動問題や適応行動が下手なことと関連している。抑制に困難があることは注意障害に関連する。注意対象を柔軟に移動させることが困難であることは不安症と関連する【資料 3-9-454 参照】。

睡眠障害は患者の65%に発生し、睡眠潜時の増加や睡眠効率の減少が含まれる【資料 3-8-04 参照】、【資料 3-8-07 参照】。夜間メラトニンのピークの異常や欠落が報告されており【資料 3-8-15 参照】、【資料 3-8-17 参照】、メラトニン治療が有益である【資料 3-8-20 参照】。睡眠時の呼吸障害(15%で報告)と昼間の過度の眠気(30%で報告)はウィリアムズ症候群の幼児で2歳の時点で表面化する行動問題と関連している【資料 3-8-25 参照】。

循環器疾患はウィリアムズ症候群患者の80%に起きる【資料 3-3-211 参照】、資料 3-3-242 参照】。エラスチン動脈症は病的症状や死亡の主たる原因である。どの動脈も狭窄する可能性があるが、大動脈弁上狭窄(SVAS)が最も共通した症状で、時間とともに悪化する可能性があり、生後5年間が特にその傾向がある【資料 3-3-134 参照】。大動脈弁上狭窄は分離砂時計型かびまん性大動脈狭窄のどちらかである。治療しない場合、大動脈の抵抗が増加する結果、左心臓の血圧の上昇、心臓肥大、心不全につながる。中度や重度の狭窄が、乳児や幼少期に存在すると進行しやすい。軽度の大動脈弁上狭窄は進行することは少ない。大動脈弁上狭窄を有する子どもの約1/3が手術による修復を必要とする。


末梢性肺動脈弁狭窄(PPS)は乳児期に共通的にみられるが、たいていの場合治療しなくても時間と共に快方にむかう。しかし、大動脈弁上狭窄と末梢性肺動脈弁狭窄を併せ持つ(両室流出路通過障害)患者は、両室肥大や高血圧を悪化させ、心筋虚血、調律異常、突然死のリスクが高まる【資料 3-3-116 参照】。通過障害病変部の治療を受けた子どもの総合的30年生存率は北アメリカの場合90%である【資料 3-3-253 参照】。左心臓の通過障害病変部だけ、あるいは右心臓の通過障害病変部だけを個別に有する患者は両方を併せ持つ患者に比べて生存率が高い(96% 対 83%)。院内死亡率は2.5%、再手術が必要になるケース(大部分は大動脈弁上狭窄の再発)が9%ある【資料 3-3-253 参照】。

冠動脈狭窄はウィリアムズ症候群患者の突然死の原因と関連している【資料 3-X-02 参照】。冠動脈の狭窄や拡張はウィリアムズ症候群患者の10%-30%に見られ、 冠動脈の血流は洞上行大動脈移行部が狭窄している状況下においてバルサルバ洞で制限されている【資料 3-X-164 参照】。ウィリアムズ症候群293人のあるコホート集団における突然死の発生は1,000人年に1人の割合であり、年齢を一致させた集団と比較した場合25〜100倍になる【資料 3-X-42 参照】。

ウィリアムズ症候群患者における高血圧の発症率は40%〜50％である。高血圧はどの年代にも合併する【資料 3-3-130 参照】可能性があり、症例によっては腎動脈狭窄症の二次疾患の場合もある【資料 3-3-242 参照】。ウィリアムズ症候群患者では動脈硬化度が高まるという報告があり、降圧薬処方が奏効する。 僧帽弁逸脱と大動脈弁閉鎖不全は成人で報告されている【資料 3-3-140 参照】。

QTc延長症候群はウィリアムズ症候群患者の13.6％で報告され、再分極異常のスクリーニング検査を行うことが推奨されている【資料 3-3-140 参照】。

ウィリアムズ症候群患者において麻酔と鎮静は、心停止を含む有害事象発生のリスクを高める【資料 3-3-176 参照】。鎮静や麻酔に関するリスク評価や管理ガイドラインが開発されており【資料 3-X-189 参照】、冠動脈灌流を最適化するために血管内容積を維持し血圧を安定させることを目的としている【資料 3-X-189 参照】。特にウィリアムズ症候群患者に対してこれらの方針を採用している医療機関においては、罹患率や死亡率は低下しているブラウンらによれば【資料 3-X-164 参照】、循環器系手術を受けた患者の90％で有害事象は発生せず、非循環器系手術を受けた患者の95％で有害事象は発生していない。シュミットらは【資料 3-X-189 参照】、歴史的グループと新たな麻酔ガイドラインに沿って治療を受けたウィリアムズ症候群のグループを比較し、有害事象の発生率が治療グループでは2％だったが、歴史的グループでは6％であることを報告している。

さらに別の動脈狭窄も報告されている。神経血管性異常が稀に報告されるが、これは脳卒中の影響である可能性がある【資料 3-3-140 参照】。腸間膜動脈の狭窄は腹痛を引き起こす可能性がある。


眼科の症状。ウィリアムズ症候群患者には涙道閉塞、遠視(67％)、内斜視(50％)が共通的にみられる【資料 3-7-16 参照】。白内障が成人で報告されている【資料 3-1-15 参照】。

耳と聴こえ：慢性中耳炎が患者の50%にみられる。音に対する感受性の増進は共通的(90%)であり、ウィリアムズ症候群患者は対照群と比べて20デシベル低い音圧で不快と感じると報告されている【資料 3-9-125 参照】。患者の多くは特定の音に対する恐怖症を有していると報告されている【資料 3-9-111 参照】。聴覚過敏症は35%で発生し、対側性音響反射反応が欠失していることと関連がある【資料 3-9-452 参照】。


感音性難聴の進行が観察され、軽度から中程度の難聴が子どもの63%、成人の92%で検出される【資料 3-9-125 参照】、【資料 3-1-33 参照】。軽度から中程度の高音域感音性難聴が成人で共通的に見られ、過剰な耳垢の集積がよくみられる【資料 3-1-15 参照】。


歯科所見には全般的正中離開(70%)、歯数不足(50%)、矮小歯、エナメル質形成不全、不正咬合(アングル�U級、�V級)が含まれる【資料 3-6-48 参照】。

胃腸系症状：ウィリアムズ症候群の患者は感覚防衛反応がある。食感に対する忌避は、乳児の時点で母乳や粉ミルクから離乳食への移行が困難であることにつながる。


慢性的腹痛がウィリアムズ症候群の子どもや成人に共通的に見られる。可能性がある原因としては、胃食道逆流、食道裂孔ヘルニア、消化性潰瘍疾患、胆石症、憩室症、虚血性腸疾患、慢性的便秘、不安の身体化障害などが挙げられる。憩室症の発症頻度は青年や成人【資料 3-X-53 参照】で増加する。便秘の合併症としては直腸脱や痔核や腸管穿孔などが挙げられる。

高カルシウム血症が易刺激性、嘔吐、便秘、筋痙攣などの原因となる可能性がある。高カルシウム血症は乳児期にはより共通的にみられるが、成人になって再発する可能がある。


泌尿器異常：尿意頻数と遺尿症はウィリアムズ症候群の子どもに共通的している。ウィリアムズ症候群患者において、腎動脈狭窄は50%に、泌尿器の構造的異常は10%に、膀胱憩室は50%に、腎石灰化症は5%以下で見られる【資料3-4-07 参照】、【資料3-4-10 参照】。膀胱容量が小さいことと排尿筋過活動が患者の60%に見られる【資料3-4-10 参照】。昼間に排尿を我慢できるようになる平均年齢は4歳であり、夜間は10歳までに50%が排尿を我慢できる。夜尿症は成人の3%程度と推定されている【資料 3-X-143 参照】。

筋骨格系およびその他の神経症状。幼い子どもの筋緊張低下や弛緩した関節により安定性を実現するために異常な代償的姿勢を強いられることになる。年齢の進んだウィリアムズ症候群の子どもや大人には筋緊張亢進や深部腱反射の機能亢進がみられることが典型的である。アキレス腱や大腿屈筋に徐々に拘縮が起こり、青年期までに硬直してぎこちない歩調や脊柱後弯症や脊柱前彎症が表れる【資料3-5-19 参照】。脊柱側弯症は共通している【資料 3-5-14 参照】。ウィリアムズ症候群患者の10%は橈尺骨癒合症である。微細運動機能が障害を受けていて、どの年齢においても道具を使ったり文字を書くことに困難さがある。成人における小脳の症状として、運動失調、測定障害、振戦がある【資料 3-1-25 参照】。

神経画像処理：脳容積の減少、灰白質容量の減少(特に、頭頂部と後頭部)、脳回の複雑さなどが脳のMRI画像にみられる。小脳の大きさが維持されていると共に後頭蓋窩の大きさの減少が見られると、患者の一部に見られるキアリ奇形I型の原因となる可能性がある【資料3-9-01 参照】、【資料3-9-33 参照】。

外皮およびその他の結合組織症状。大部分の患者はしわがれ声や低い声であり、エラスチン欠乏の二次的影響である声帯の異常が原因と考えられる【資料3-X-38 参照】。柔らかく、弛緩した皮膚が典型例である。頭髪が白くなるのが早い。

成長遅滞。体重増加の遅延が乳児の70%で観察される。成長パターンの特徴は出生前の成長遅延、体重増加遅延、生後4年間は不十分な線形成長、線形成長の割合は定型成長する子どもの75%、短期間の思春期成長スパートなどである。ウィリアムズ症候群患者は両親平均を用いた予測身長より小さい【資料3-X-157 参照】。成人の平均身長は3パーセンタイル以下である。ウィリアムズ症候群患者専用の成長曲線が利用可能である【資料 3-X-80 参照】、【資料 3-1-45 参照】。ウィリアムズ症候群コホートを対象とした成長研究の系統的レビューは以下を参照【資料 3-X-177 参照】。肥満や体重過多が年長の子どもや成人の50%にみられる【資料 3-1-15 参照】、【資料3-1-46 参照】。下肢の脂肪性浮腫表現型が成人の25%程度にみられる【資料 3-1-41 参照】。

思春期が早発する可能性があり、中枢性思春期早発症がウィリアムズ症候群患者の18%に診られる【資料 3-X-35 参照】。性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用薬を用いたホルモン抑制治療は早期あるいは初期の思春期にある女児に対して許容性が良く、治療を行った女児はウィリアムズ症候群の対照群に比べて身長が高い【資料3-X-141 参照】。

高カルシウム血症は生後2年までに最もよく診られる症候性(易刺激性、嘔吐、便秘)である。高カルシウム血症には脱水症状、高カルシウム尿症、腎石灰化症が合併する。対照群と比べて血清中カルシウム濃度の中央値が高いことがすべての年齢グループでみられる【資料3-3-198 参照】。ウィリアムズ症候群の高カルシウム血症の病因は明らかになっていない【資料3-5-20 参照】。

その他の内分泌問題。内分泌異常には無症候性(甲状腺刺激ホルモン上昇が正常なT3/T4レベル)を含む甲状腺機能不全を含む【資料3-X-138 参照】。糖耐性異常の有病率は42%であり、糖尿病の発病率はウィリアムズ症候群の青年や成人で上昇する【資料3-1-46 参照】。骨塩量の低下はウィリアムズ症候群成人の50%で報告【資料3-1-15 参照】されており、血清リン酸塩の低下を合併する【資料 3-5-22 参照】。

特異的な顔貌は広い前頭部、両側頭骨の狭窄、眼窩周囲の膨満、星状/レース状の虹彩(図1)、斜視、短い鼻部、幅広い鼻尖、頬の平板化、長い人中、上下の口唇の深い赤色、幅広い口、不正咬合、小さな顎、大きな耳垂が年齢を問わず含まれる(図2)。幼少の子どもは内眼角贅皮、頬の膨満、小さく隙間が空いた歯牙(図3)を持ち、成人は首と顔が長く、なで肩(図4)である。

遺伝子型−表現型の関連
ウィリアムズ症候群責任領域(Williams-Beuren syndrome critical region (WBSCR))である7q11.23領域の反復性欠失は、1.55Mb(ウィリアムズ症候群患者の90％〜95％)か1.84Mb(ウィリアムズ症候群患者の5％〜10％)のどちらかで構成されている【資料 3-X-138 参照】。


• ELN欠失はエラスチン動脈症の原因になる
• 高血圧の罹患は、ウィリアムズ症候群で欠失にNCF1が含まれている患者の場合少ない。この遺伝子はウィリアムズ症候群責任領域に隣接する低コピー領域ブロックのひとつに含まれている。
• 認知能力が低いというさらに重度の表現型は、典型的な1.5Mbから1.8Mbのウィリアムズ症候群責任領域欠失の患者に比べて、ウィリアムズ症候群責任領域を含む非常に大きな欠失（2−4Mbより大きい）を有する患者でみられる。
  
  ウィリアムズ症候群に関連する反復性欠失より小さなウィリアムズ症候群責任領域内の欠失は稀少であり、異なる表現型と関連する。ELN遺伝子以外の遺伝子型−表現型の相関については限られた情報しかない【資料 3-2-216、3-2-237 参照】。
  
  
• ウィリアムズ症候群責任領域内の部分欠失で、テロメア側の限界点(GTF2Iを含む)を含む患者はウィリアムズ症候群の知的発達症を含む典型的な症状を有する【資料 3-2-38 参照】。ウィリアムズ症候群責任領域内の部分欠失で、遠位側の遺伝子(特にGTF2IRD1とGTF2Iを含む)を含む患者は知的発達症とウィリアムズ症候群特有の顔貌を有する【資料 3-2-209 参照】。GTF2Iを含むウィリアムズ症候群責任領域内の部分欠失を有する患者の1人は境界域の適応と言語の発達を呈した【資料 3-2-227 参照】。
• ELNを含むウィリアムズ症候群責任領域内の部分欠失の患者は大動脈弁上狭窄症を有する。
• ELNは含むがGTF2Iの欠失を含まないウィリアムズ症候群責任領域内の部分欠失の患者は、　知的発達症はないが、ウィリアムズ症候群特有の認知プロファイルを呈する【資料 3-2-81 参照】。ELNとLIMK1を欠失した2家系では、ウィリアムズ症候群の認知プロファイルと関連があるが知的発達症やその他のウィリアムズ症候群の特徴は有していない【資料 3-2-36 参照】。似通った欠失を有する他の家系はウィリアムズ症候群の認知プロファイルは有していない【資料 3-2-93 参照】。 ウィリアムズ症候群責任領域内の欠失は母親起源か父親起源である。ある系列では母親起源か父親起源かによる表現型の差異ないが、その他の系列では小頭症についてはウィリアムズ症候群責任領域が母親起源であることと相関がある【資料 3-2-95 参照】。

浸透率
浸透率は100％である。


命名
ウィリアムズ症候群としての最初の記述は、医療専門家の観察や患者の主症状を反映した不完全なものであった。結果として腎臓病や内分泌の専門医は「特発性乳児性高カルシウム血症」と呼び、循環器専門医は「大動脈弁上狭窄症候群」と報告した。

初期の論文には異形顔貌の特徴が妖精に似ているとも記述しており、「ウィリアムズ妖精様顔貌症候群」と呼ばれた時期もあった。

ウィリアムズらの論文(1961年)やビューレンらの論文(1962年)の論文が出た後は、この疾患はウィリアムズ症候群あるいはウィリアムズ-ビューレン症候群と命名された。


有病率
ノルウェイで行われたウィリアムズ症候群に関する研究で罹患率は1:7,500【資料番号3-X-33参照】と報告された。


遺伝子的に関連する(対立遺伝子的)疾患群

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ウィリアムズ症候群責任領域を含む非定型的欠失
• 大きな欠失。ウィリアムズ症候群責任領域を含むより大きな欠失はより重度の表現型を呈することが多い。AUTS2遺伝子を含む欠失を有する患者は小頭症を患う傾向がある【資料番号3-2-244参照】。YWHAG遺伝子やMAGI2遺伝子を含むより大きな欠失を有する患者はてんかん発作性疾患を有する可能性がある。HIP1遺伝子を含む欠失を有する患者は重度の知的発達症と自閉症を有すると報告されている【資料番号3-2-237参照】。
• 小さな欠失。ELN遺伝子を含む小さな欠失を有する患者にはエラスチン動脈症がみられる。LIMK1遺伝子の欠失はウィリアムズ症候群認知プロファイルの1要素である視空間構成の障害に関係する【資料番号3-2-81参照】。GTF2I遺伝子とGTF2IRD1遺伝子を含む欠失はウィリアムズ症候群表現型の認知行動特性と関係している。GTF2I遺伝子欠失は知的発達症と、GTF2IRD1遺伝子の欠失は行動表現型と関係している。
  
  
7q11.23重複症候群はウィリアムズ症候群責任領域の1.5Mbから1.8Mbの反復性半接合重複を原因としている。最も顕著な臨床症状は音韻障害を含む発話言語の重度の障害であり、ウィリアムズ症候群の患者が示す言語能力が比較的優れていることと対照的である。その他の特有の症状は、幼児期初期の運動や社会的スキルの遅れ、神経異常、不安症を含む行動問題(特に、社会不安障害(社会恐怖症))、場面緘黙症、注意欠如多動症、反抗挑戦性障害、身体的攻撃性、自閉スペクトラム症などであり、患者の一部には知的発達症がある。特徴的顔貌は共通している。循環器系疾患には上行大動脈の拡張を含む。

生殖系列の遺伝子のうち、ELN,GTF2IRD1,NCF1の病原性変異に関連する疾患については表3にまとめる。

表3　生殖系列の遺伝子のうち、ELN,GTF2IRD1,NCF1の病原性変異に関連する疾患

遺伝子	疾患	コメント
ELN	常染色体顕性皮膚弛緩症1型　 (ADCL1) (OMIM 123700)	様々な程度の全身性皮膚弛緩症。大動脈根拡張と肺気腫を起こす可能性がある。
	常染色体顕性大動脈弁上狭窄症(SVAS) (OMIM 185500)	大動脈弁上狭窄症を有する患者はウィリアムズ症候群の診断か適切かどうかを確定するための評価を受けるべきである。常染色体顕性大動脈弁上狭窄症の患者は結合組織異常だけを有することが典型例であり、これはウィリアムズ症候群には見られない。
GTF2IRD1	GTF2IRD1関連神経発達疾患	今日までに1家系だけが報告されている。両アレル性のGTF2IRD1変異が2人の兄弟で報告されており、重度の神経発達遅滞(てんかん発作を含む)と異形顔貌特徴(ウィリアムズ症候群の特徴とは異なる)を有する。ヘテロ接合の両親や同胞はこれらの兆候や症状は示していないことから、おそらく常染色体劣性遺伝疾患と思われる【資料番号3-2-235参照】。
NCF1	慢性肉芽腫性疾患(CGD)	両アレル性病原性変異が常染色体劣性の慢性肉芽腫性疾患原因であり、これはバクテリアや真菌を殺す能力に障害があることを原因とする食細胞の原発性免疫不全症である。




鑑別診断

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ウィリアムズ症候群は他の染色体異常疾患(表4a参照)や単一遺伝子疾患(表4b参照)と比較して、発達遅滞、注意欠如多動症、低身長、特異的な顔貌、先天性心疾患によって区別される。

表4a　ウィリアムズ症候群との識別診断における他の染色体異常疾患

遺伝子的メカニズム	疾患	臨床症状	コメント
22q11.2部位の2.54-Mb半接合欠失	22q11.2欠失症候群	幅広く高度な違いをもつ特徴。主要な臨床症状には、先天性心疾患(場合によっては円錐動脈幹の形成異常)、口蓋異常、免疫不全、特異的な顔貌特徴(例；垂れた眼瞼、耳の異常、突出した鼻梁、球状の鼻、非対称性の泣き顔)、学習障害、聴覚障害がある。	ウィリアムズ症候群の先天性心疾患は大動脈弁上狭窄症である。
17q11.2欠失あるいはRAI1遺伝子内の病原性変異	スミス・マゲニス症候群	特異的な身体特徴は発達遅滞、知的発達症、行動異常、睡眠障害、子どもの時期に始まるりんご型肥満である。行動表現型には、顕著な睡眠障害、常同行動が含まれ、不適応や自傷行動は18か月になるまでは気づかれることはなく、また成人になるまで変化し続ける。顕著な不安症と実行機能の障害がよく見られる。スミス・マゲニス症候群とウィリアムズ症候群で共通する表現型には、低身長、しわがれ声、先天性心疾患が含まれ、大動脈弁上狭窄症がスミス・マゲニス症候群で報告されることは稀であるが、ウィリアムズ症候群ではよくある。	顔貌の特徴の全体構造はまったく異なる。



表4b　ウィリアムズ症候群との識別疾患に関して選択した低身長及び先天性心疾患を呈する単一遺伝子疾患

遺伝子(群)	疾患	遺伝様式	臨床症状	コメント
BRAF KRAS LZTR1 MAP2K1 MRAS NRAS PTPN11 RAF1 RASA2 RIT1 RRAS2 SOS1 SOS2	ヌーナン症候群	常染色体優勢 常染色体劣勢1)	特異的な顔貌、低身長、様々なレベルの発達遅滞、先天性心疾患(肺動脈弁狭窄症が最も多く、形成不全を伴うことも多い)。 肥大型心筋症が出生時から存在するか、乳児期や幼児期に発達する。	ヌーナン症候群とウィリアムズ症候群の顔貌特徴は乳児期には似通っているが、児童期や成人期になればもっと容易に識別できる。ウィリアムズ症候群の先天性心疾患は大動脈弁上狭窄症あるいは肺動脈抹消部狭窄症が典型的であるが、ヌーナン症候群においては弁狭窄が一般的である。
KDM6A KMT2D	カブキ症候群	常染色体優勢 X染色体連鎖2）	特異的な顔貌、骨格の小奇形、胎児期の隆起した指腹、軽度から中程度の知的発達症、出生後の成長障害。患者の最大で70％は先天性心疾患(左方閉塞性病変、特に大動脈狭窄症）が最も多い)を有する。	カブキ症候群は長い眼瞼裂やめくれた下眼瞼を伴ており、ウィリアムズ症候群の顔貌ゲシュタルトとは異なる。カブキ症候群の左方循環器病変は大動脈狭窄症が典型例であるのに対し、ウィリアムズ症候群の先天性心疾患は大動脈弁上狭窄症が最も多い。

1)ヌーナン症候群は常染色体優勢の形式で遺伝することが最も多い。LZTR1遺伝子の病原性変異は常染色体優勢の様式でも常染色体劣勢の様式でも遺伝することがある。
2)KMT2D遺伝子関連のカブキ症候群は常染色体優勢の形式で遺伝する。KDM6A遺伝子関連のカブキ症候群はX染色体連鎖様式で遺伝する。



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