ウィリアムズ症候群



Williams syndrome

Colleen A Morris, MD, FACMG
Professor and Director of Clinical Genetics, Department of Pediatrics (Genetics Division) University of Nevada School of Medicine Las Vegas, Nevada cmorris@medicine.nevada.edu
Initial Posting: April 9, 1999; Last Update: March 23, 2017.


国立生物工学情報センター（National Center for Biotechnology Information）のホームページに掲載されています。

（２０１７年５月変更）

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●まとめ：

疾患の特徴：ウィリアムズ症候群は循環器系の疾患（エラスチン動脈症、末梢性肺動脈狭窄、大動脈弁上狭窄、高血圧）、特徴的な顔貌、結合組織の異常、知的障害（通常は軽度）、特定の認知プロフィール、特異的な性格特徴、成長の異常、内分泌異常（高カルシウム血症、高カルシウム尿症、甲状腺機能不全症、思春期早発）を特徴とする。摂食障害は乳児期に多く成長障害の原因となる。筋緊張低下と過伸展は運動機能の到達目安の遅れにつながる。

診断／検査：ウィリアムズ症候群に対する臨床診断基準は利用できる。しかし、診断の基本は、エラスチン遺伝子（ELN）を包含するウィリアムズ症候群責任領域（Williams-Beuren syndrome critical region(WBSCR)）の7q11.23隣接遺伝子の反復性欠失で検知される。欠失はFISH法あるいは欠失／重複検査で検出する。

管理：対症療法：発達障害を対象とした早期介入プログラム、特殊教育プログラム、職業訓練など；会話や言語、理学、作業、摂食、感覚統合などの各療法を含むプログラム。心理学的・精神医学的評価、特に注意欠陥障害や不安症を対象とした、個人別の行動カウンセリングや投薬を提供する治療。大動脈や肺動脈の狭窄、僧房弁閉鎖不全、腎動脈狭窄などには外科手術が必要になる場合もある。高カルシウム血症の治療には、食料の変更、副腎皮質ステロイドホルモンの経口投与、パミドロン酸の静脈注射などが含まれる。腎石灰化症、持続的な高カルシウム血症、高カルシウム尿症の管理は腎臓専門医の診断を受けること。高血圧、遠視、反復性中耳炎の治療は一般の治療法と変わらない。不正咬合は矯正歯科の受診を考慮すべきである。乳幼児が摂食障害を呈する場合は摂食療法が有効である。便秘は年齢を問わず積極的に治療すべきである。思春期早発症は性腺刺激ホルモン放出ホルモン刺激薬を用いて治療できる。

二次合併症の予防：様々な運動を行うことで関節拘縮を予防あるいは改善する。麻酔や外科手術を行う前には、麻酔医による診断と心電図によって再分極異常のスクリーニングを行う。

監視：一年ごとに、医学検査、視力検査、聴力検査、両腕の血圧測定、ランダムスポット尿のカルシウム／クレアチニン比、尿検査を受ける。2歳以下の子供は、4から6か月ごとに血清中カルシウムを測定する。3歳に到達するまでは毎年、それ以降は2年毎に甲状腺機能の検査を行うべきである。さらにすべての患者に対して定期的に行うべき検査には、2年毎のカルシウムの血清中濃度測定、少なくとも5歳までは毎年、その後は2年から3年毎に一生の間エラスチン動脈症を調べる心臓病検査、10年毎に腎臓と膀胱の超音波検査を行う。成人になってからの定期検査では、経口ブドウ糖負荷試験、僧房弁逸脱、大動脈弁閉鎖不全、高血圧、QT間隔延長、動脈狭窄を調べる心臓検査；白内障を調べる眼科検査を受ける。

避けるべき薬や環境：子供にはマルチビタミン剤。すべての小児向けマルチビタミン剤はビタミンDを含んでいるため。

遺伝カウンセリング：ウィリアムズ症候群は常染色体優性遺伝の様式で遺伝する。ほとんどの症例は新規発生であるが、稀に親から子に遺伝した症例が見られる。出生前診断は可能であるが、ほとんどの症例が家族内で一人だけであることからほとんど利用されていない。リスクの低い妊娠を示す出生前指標はない。

●診断：

ウィリアムズ症候群に対する臨床診断基準を利用できる（Preus 1984, Committee on Genetics 2001, Committee on Genetics 2002）。

ウィリアムズ症候群の表現型は変化に富んでいて、たった一つの臨床症状で診断は確定できない。


疑わしき症状
下記の症状を複数有する患者はウィリアムズ症候群の疑いがある。
• 循環器系疾患（エラスチン動脈症）：どの動脈でも細くなる可能性がある。大動脈弁上狭窄（SVAS）は臨床的にもっとも顕著でもっとも共通的にみられる循環器系所見である。患者の75%で発生する。末梢性肺動脈狭窄（PPS）は乳幼児に共通的にみられる。
• 特徴的な顔貌：広い額、両側頭骨の狭小化、眼窩周囲の膨満、星状／レース状の虹彩パターン、内斜視、短い鼻、広がった鼻尖、頬骨の平坦化、長い人中、厚く朱い上下の口唇、幅広い口、不正咬合、小さな顎、大きな耳垂が年齢を問わずみられる。小さい子供には内眼角贅皮、頬の膨満、小さく隙間があいた歯を有する一方で、成人は長い顔と首、極端ななで肩を持っているために、とても痩せて見える。
• 結合組織の異常：しわがれ声、鼠径／臍ヘルニア、腸／膀胱の憩室、直腸脱、関節の制限と弛緩、やわらかく緩い皮膚がみられる。
• 知的障害：ほとんどの患者はある程度の知的障害を有する。その程度は重度から軽度にわたる。平均的な知能を有する患者も存在する。
• 特異的な認知プロフィール：言語短期記憶と言語に優れている一方で、視空間構成能力が非常に劣っていることが典型例である。ウィリアムズ症候群の認知プロフィールは知能指数とは独立である。
• 独特の性格：過度のなれなれしさ、共感性、一般的な不安症、特異的恐怖症、注意欠陥障害が共通的にみられる。
• 成長障害：成長パターンには次のような特徴がある。出生前の発育不全、乳児期の成長障害（70%）、体重増加不全と4歳までの直線的な成長、直線的な成長率は正常な子供の75%、思春期における成長促進が短期間。平均身長は3センタイルを下回る。
• 内分泌異常：所見によれば、特発性高カルシウム血症、高カルシウム尿症、甲状腺機能低下症、無症候性甲状腺機能低下症、思春期早発症が含まれる。経口ブドウ糖負荷試験異常、肥満、糖尿病がウィリアムズ症候群の患者で、特に成人に見られる。




診断の確定

ウィリアムズ症候群は染色体7q11.23における1.5-1.8Mbの半接合微小欠失の検出で確定される。本GeneRevireでは、参照ゲノム(NCBI Build GRCh37/hg19)のほぼchr7:72,744,454-74,142,513の位置にある 1.5-1.8Mbの反復性欠失の存在でウィリアムズ症候群を定義する。

注記：この領域の欠失が有意に大きいあるいは小さい場合の表現型はウィリアムズ症候群においては臨床的に異なっている可能性がある。

注目される遺伝子（エラスチン遺伝子など）のいくつかが1.5-1.8Mbの反復性微小欠失に含まれているが、ウィリアムズ症候群の病原性変異の原因となる遺伝子は特定されていない。

配列のコピー数を確認するゲノム検査手法には、染色体マイクロアレイ(CMA)やFISH（fluorescence in situ hybridization）法を用いた標的欠失分析（targeted deletion analysis）がある。注記：ウィリアムズ症候群はＧ分染法（analysis of G-banded chromosomes）や他の通常用いられる細胞遺伝学的バンド分析技法では検出できない。


• オリゴヌクレオチドアレイやSNP遺伝子型判定アレイを用いた染色体マイクロアレイ（CMA）は発端者の反復性欠失を検出可能である。欠失の大きさを特定できる能力は使用するマイクロアレイの型と7q11.23領域に存在するプローブの密度に依存する。
  
  注記：(1)ウィリアムズ症候群患者の大部分は発達遅滞、知的障害、自閉症スペクトラム障害を調べる状況で用いられたCMAで検出される。(2)反復性欠失は初期のアレイ（BACアレイ）等で検出される。
• 標的欠失分析。7q11.23領域を標的にしたFISHプローブはCMAが利用できない状況においても、信頼に足る診断が可能である。FISH分析は、ウィリアムズ症候群であると判明している患者の親類で症候群を有するリスクがある人の検査に用いることができる。注記：(1)FISH法による標的欠失分析は、FISH法や7q11.23領域を標的にしたCMAでは欠失が検出されないがウィリアムズ症候群を疑われている患者の親類に用いることは適切ではない。(2)FISH法を用いて微小欠失の大きさを調べることは普通は不可能である。
リスクがある親類の検査：FISH法は発端者のリスクがある親類に対して、ウィリアムズ症候群の同定を行うことが可能である。親の標本を検査することは、親類がウィリアムズ症候群の症状や兆候を有する場合にのみ必要である。

検査の特徴：感応性や特異性などの検査の特徴に関する情報はClinical Utility Gene Card [Koehler et al 2014]を参照のこと。

●臨床特徴

臨床定義

乳幼児：ウィリアムズ症候群の乳幼児は過期産児として生まれることが多く、家系背景に比べて小さい。摂食障害が成長障害につながることが共通的にみられ、胃食道逆流症、吸乳や嚥下の障害、舌触りに対する嫌悪、嘔吐などもある。疝痛の期間が長くなり（4か月を超える）、胃食道逆流症や慢性的便秘や特発性高カルシウム血症と関連する可能性がある。1年目に発生することが多いその他の医学的問題としては、内斜視、慢性的中耳炎、直腸脱、臍／鼠径ヘルニア、循環器系疾患（Morris et al 1988）がある。ウィリアムズ症候群の乳幼児は低張性であり、関節が過伸展であることが典型的である。その結果、運動発達のマイルストーン到達が遅れることになる。たいていの場合2歳までに歩く。発話も遅れるが、後には比較的長所になる。微細運動障害は年齢を問わず存在する。

認知能力：知的障害はたいていの場合軽度であるが、ウィリアムズ症候群の患者の75%に発生する。認知プロフィールは独特であり、言語短期記憶や言語に優れ、視空間構築認知能力に著しい障害があることが共通している（Mervis et al 2000）。その結果、ウィリアムズ症候群の子供は視空間構築能力を測定する検査にくらべて言語サブテストの得点が高いことが普通である（Greer et al 1997, Mervis et al 1998）。知能指数について男女差があるという報告はなく、知能指数は子供の期間を通じて安定している（Mervis et al 2012b）。

学業面では、ウィリアムズ症候群の患者は比較的「読み」がうまく、成人では高校レベルの読む力がある可能性があるが、その達成度合いは幅が広い。読む能力は言語に関連する能力よりも認知能力と関連している（Levy et al 2003）。書く力や描く力、算数に関する障害は重度であるが、ウィリアムズ症候群の成人の多くは簡単な足し算はできる。

適応行動は子どもでも成人でも知能指数から期待されるレベルより低く（Davies et al 1997、Howlin & Udwin 2006, Mervis & Pitts 2015）、ウィリアムズ症候群の成人が自立するための機能に悪い影響を与えている。

独特の性格：ウィリアムズ症候群の特徴的な性格プロフィールには、過度のなれなれしさ、社会的脱抑制、過度の共感性、注意に関する問題、非社会的な不安（Einfeld et al 2001, Doyle et al 2004, Morris 2010, Munoz et al 2010）が含まれる。他の共通的な行動問題には、感覚調節／感覚処理の困難さ、感情調節の困難さ、固執性、特異的恐怖症（80%）（Dykens 2003, Laws & Bishop 2004, John & Mervis 2010、Pitts et al 2016）等が含まれる。限定的興味や反復行動（Klein-Tasman et al 2009）など、自閉症スぺクラム障害と共通する兆候がある。他の障害児と比較して、ウィリアムズ症候群の子供は以下の項目が観測される割合が高い。共感性、集合性、人に対する指向、緊張、感受性、可視性（すぐに気が付く）（Klein-Tasman & Mervis 2003）。子供においては、注意欠陥障害が65%に、不安症（通常は特異的恐怖症）が57%にみられる（Leyfer et al 2006）。不安症は一生涯を通じて共通的にみられる。不安症に関する縦断的研究によればその有病率は80%を示す（Woodruff-Borden et al 2010）。

睡眠：睡眠障害は65%で報告されており、睡眠潜時（訳者注：入眠するまでにかかる時間）の増加、睡眠効率の低下（Goldman et al 2009, Mason et al 2011）がある。夜間のメラトニンピークの異常や消失が最近の研究で記述されている（Sniecinska-Cooper et al 2015, Santoro et al 2016）。

循環器系疾患：エラスチン動脈症は患者の75-80%に存在し、あらゆる動脈に影響を与える（Morris et al 1988, Pober et al 2008, Del Pasqua et al 2009, Collins et al 2010b）。

末梢性肺動脈狭窄症（PPS）は乳児期にはみられるが、通常は時間の経過とともに改善する。

動脈症で最も共通的にみられる疾患は大動脈弁上狭窄症（SVAS)であり、これは時間の経過とともに悪化することがあり、特に生後5年までが多い（Collins et al 2010b）。動脈の狭窄が発展した最も病状が進んだ状態は、局限性砂時計型狭窄症あるいは広汎性大動脈狭窄である。もし治療を行わない場合、動脈の抵抗が増加する結果として左心室圧の血圧上昇、心臓肥大、心不全を引き起こす。中部大動脈症候群（Middle aortic syndrome）には、胸部や腹部の大動脈の広範囲にわたる狭窄が含まれる。発生頻度は少ないが、治療が難しく再介入を必要とする（Radford & Pohlner 2000）。

SVASとPPSを併せ持つ患者（両心室流出路通過障害）は両心室肥大と高血圧を引き起こし、心筋虚血、不整脈、突然死のリスクを高める（Pham et al 2009）。冠動脈狭窄症がウィリアムズ症候群で突然死した症例の一部に含まれている（Bird et al 1996）。ウィリアムズ症候群患者293人から構成されるある同年齢集団における突然死の発生率は1000患者・年あたり1人であり、これは年齢を一致させた母集団の25倍から100倍の値である（Wessel et al 2004）。修正QT延長症はウィリアムズ症候群患者の13.6%にみられ、再分極異常のスクリーニングを行うことが推奨される（Collins et al 2010a）

麻酔や鎮静はウィリアムズ症候群患者の心停止などの悪性状態発生リスクの増加に関係している（Burch et al 2008, Olsen et al 2014）。麻酔や鎮静のリスク評価と管理に関するガイドラインが開発されている（Burch et al 2008, Matisoff et al 2015, Latham et al 2016）。

ウィリアムズ症候群における高血圧の有病率は40%-50%である。高血圧はどの年代でもみられ（Broder et al 1999, Giordano et al 2001, Eronen et al 2002, Bouchireb et al 2010）、症例によっては腎動脈狭窄の二次疾患である可能性がある（Deal et al 1992）。血管硬化度の悪化がウィリアムズ症候群で記録されており、降圧薬処方につながる（Kozel et al 2014）。

僧帽弁逸脱や大動脈弁閉鎖不全は成人で報告されている（Morris et al 1990, Kececioglu et al 1993, Collins et al 2010a）。

腸間膜動脈の狭窄は腹痛を引き起こす可能性がある。

神経血管の異常の報告は非常に少ないが、脳卒中につながる可能性がある（Ardinger et al 1994, Soper et al 1995, Cherniske et al 2004）

眼、耳、鼻、咽喉：涙道閉塞、遠視（67%）と内斜視（〜50%）がウィリアムズ症候群患者に共通してみられる（Kapp et al 19955、Weber et al 2014）。白内障は成人で報告されている（Cherniske et al 2004）。

慢性中耳炎は患者の50%にみられる。音に対する感受性の上昇も共通的（90%）であり、対照群より20db小さな音でもウィリアムズ症候群患者は不快に感じるという報告がある（Gothelf et al 2006）。特定の音に対する特異的恐怖症が多数報告されている（Levitin et al 2005）。

進行性感音難聴がみられ、軽度から中程度の難聴は子供の63％、成人の92%で検出される（Gothelf et al 2006, Marler et al 2010）。軽度から中程度の高周波数域感音難聴が成人に共通的にみられ、過剰な耳垢の形成も同様である（Cherniske et al 2004）

たいていの患者はしわがれて低い声を有している。エラスチン欠乏の二次的影響としての声帯の異常が原因となる可能性が考えられる（Vaux et al 2003）。

歯科的異常には、小歯症、エナメル質形成不全、不正咬合が含まれる（Hertzberg et al 1994）。ウィリアムズ症候群患者の40%で一本あるいはそれ以上の永久歯の欠損がみられる（Axelsson et al 2003）。

胃腸の問題：ウィリアムズ症候群の患者は聴覚と触覚の両方に感覚防衛反応がある（Van Borsel et al 1997）。食物の舌触りに対する拒否反応が、乳児期に母乳やミルクから固形食材への切り替えの妨げになる。

慢性的腹痛もウィリアムズ症候群の子供や成人から共通的に愁訴される。可能性がある原因としては、胃食道逆流症、食道裂孔ヘルニア、消化管潰瘍疾患、胆石、憩室炎、虚血性腸疾患、慢性的便秘、不安症の身体化等がある。憩室炎の有病率はウィリアムズ症候群の青年（Stagi et al 2010）や成人（Partsch et al 2005）で上昇する。便秘の合併症には直腸脱、痔核、腸穿孔が含まれる可能性がある。

高カルシウム血症は易刺激性、嘔吐、便秘、筋肉痙攣の原因となる。乳児により多くみられるが成人期にも繰り返すこともある（Morris et al 1990, Pober et al 1993）。

泌尿器の異常：尿意頻数と遺尿症（50%）がウィリアムズ症候群の子供に共通してみられる。腎動脈狭窄はウィリアムズ症候群患者の50%にみられ、泌尿器の構造的異常は10%、膀胱憩室症は50%、腎石灰化症は5%以下である（Pober et al 1993, Pankau et al 1996, Sforzini et al 2002, Sammour et al 2006, Sammour et al, 2014）。膀胱の容積が小さく、排尿筋の過活動が60%（Sammour et al 2006）でみられる。昼間の排尿我慢は平均4歳で可能になり、夜間の排尿我慢は10歳までにで50%が可能になる。夜尿症は成人のおよそ3%で見られると推定されている（von Gontard et al 2016）

筋骨格／神経の異常：幼い子供は筋緊張低下と弛緩した関節のために、体の安定を得るために異常な補償的姿勢になる。ウィリアムズ症候群の年長の子供や成人の場合は典型的に筋緊張亢進と過度の深部腱反射がある。アキレス腱と大腿屈筋が徐々に締まるため、青年期までにこわばって不器用な足取り、脊柱後弯症、脊柱前弯症等が起こる（Morris et al 1988, Kaplan et al 1989）。微細運動機能が障害され、その結果としてあらゆる年齢で道具の使用や文字の手書きなどに困難がある。10%に橈骨尺骨融合症が存在する（Morris & Carey 1990）。

成人にみられる小脳の兆候としては、運動失調、推尺障害、振戦がある（Pober & Morris 2007）。

神経画像検査：脳の大きさが小さく、特に頭頂部や後頭部の灰白質の体積が減少し、脳回の複雑さが増すなどの所見が脳のMRI検査でみられる（Jackowski et al 2009, Eisenberg et al 2010）。小脳の大きさが維持されていると同時に後頭蓋窩の大きさが減少していることから、患者の一部にキアリ奇形?型がみられることがある（Pober & Filiano 1995, Mercuri et al 1997）。

成長：ウィリアムズ症候群の患者は家族背景に比べて背が低い。ウィリアムズ症候群固有の成長曲線が参照可能である（Morris et al 1988, Saul et al 1988, Martin et al 2007）。体重増加不足は乳児の70%にみられる。成長パターンの特徴は、出生前の成長不全、体重増加不足、生後4年までの直線的成長不足（正常児の75%の直線的成長率）、思春期における急激な成長期間が短いことなどがある。成人の平均身長は3センタール以下である。肥満が成長した子供や成人に共通してみられる問題である（Cherniske et al 2004）。

思春期は早まることが多く、中枢性思春期早発症は18%でみられる（Partsch et al 2002）。性腺刺激ホルモン放出ホルモンによるホルモン抑制は、早期の思春期や思春期早発症を呈する女児では優れたており、治療を行った女児はウィリアムズ症候群の対照群よりも身長が高い（Spielmann et al 2015）。

高カルシウム血症：特発性高カルシウム血症が15%から50%にみられ、ほとんどは生後2年までに症状（易刺激性、嘔吐、便秘）がみられる（Martin et al 1984, Morris et al 1988, Kim et al 2016）。高カルシウム血症は脱水症状、高カルシウム尿症、腎石灰化症を併発する。対照群に比べて血清カルシウムの中央値が高いことがどの年代グループでも観察される（Sindhar et al 2016）。

内分泌の異常：内分泌の異常には、甲状腺機能低下症（10%）、早い思春期（思春期早発症ではない）（50%）（Kim et al 2016）が含まれる。無症候性甲状腺機能低下症（T3/T4レベルは正常であるが甲状腺刺激ホルモンのレベルが高くなる）が31%で発生すし、特に成人よりも子供ににおいて発生頻度が高くなる（Palacios-Verdu et al 2015）。ブドウ糖耐性異常の発生頻度は、青年で26%（Stagi et al 2014）、若い成人63%（Masserini et al 2013）である。経口ブドウ糖負荷試験の異常、糖尿病がウィリアムズ症候群の成人で観察される（Cherniske et al 2004）。

その他：


• 若白髪（Morris et al 1988）。
• やわらかくて弛緩した皮膚が典型的である。
• 特異な顔貌特徴があり、年齢とともにはっきりする。
  
  

遺伝子型−表現型の関連

WBSCRの7q11.23反復性欠失は、1.55メガ塩基(Mb)（ウィリアムズ症候群患者の90%-95%）か1.84Mb（ウィリアムズ症候群患者の5%-10%）で構成されている（Bayes et al 2003、Palacios-Verdu et al 2015）。

• WBSCRに隣接する低コピー反復ブロックの一つに存在するNCF1遺伝子が半接合になっているウィリアムズ症候群患者では高血圧はあまり多くない（Del Campo et al 2006）。
• 典型的なWBSCRの欠失を有する患者に比べて、認知機能がより低いなどの重度の表現型は、典型的な1.5-1.8-Mb のWBSCR欠失の患者に比べて、WBSCRを含みより大きな欠失（2-4Mb以上）を有する患者で観察される（Stock et al 2003, Marshall et al 2008）。
  WBSCR内にありサイズがより短い欠失の場合、その欠失の存在範囲によって表現型が異なる。
• 通常のテロメア側の切断点（GTF2I遺伝子を含む）を含んでいるWBSCR欠失を有する患者は、知的障害などの標準的なウィリアムズ症候群の特徴を備える（Botta et al 1999, Heller et al 2003）。
• GTF2I遺伝子の欠失を含まない短いWBSCR欠失を有する患者、これには新規の短い欠失の患者や「SVAS Plus」の家系が含まれる、には知的障害はないがウィリアムズ症候群特有の認知プロフィールを示すことが非常に多い（Morris et al 2003）。ELN遺伝子ともう一つLIMK1遺伝子のみが欠失した2家系は、ウィリアムズ症候群特有の認知プロフィールは示すものの、知的障害もその他のウィリアムズ症候群特徴も合併していない（Frangiskakis et al 1996）。似たような欠失を有する別の家系はウィリアムズ症候群特有の認知プロフィールを有していない（Tassabehji et al 1998）。
  
  

WBSCRの欠失の由来は父親・母親両方である（Ewart et al 1993a,Dutly & Schinzel 1996, Urban et al 1996）。表現型は、ある系においてはどちらの親から由来したかに無関係で差異はない（Wu et al 1998）が、別の系のWBSCR欠失においては小頭症は母親由来のWBSCR欠失と関連がある（Del Campo et al 2006）。

浸透率

浸透率は100%である。表現型の特徴には変動がある。

命名

ウィリアムズ症候群の最初の記述は不完全であり、患者の主要な愁訴あるいは観察者の医学専門性を反映しただけあった。この結果、腎臓専門医と内分泌専門医は特発性乳児高カルシウム血症（idiopathic infantile hypercalcemia (IHC)）として報告し、循環器専門医は大動脈弁上狭窄症候群(SASS)と報告した。

初期の報告には、伝説上の妖精に似ていると考えられた異形顔貌特徴が記述され、一時は、ウィリアムズ妖精様顔貌症候群（Williams elfin facies syndrome）という用語が用いられた。

ウィリアムズら（Williams et al [1961]）やビューレンら（Beuren et al [1962]）の報告以降、この病状はアメリカではウィリアムズ症候群と呼ばれ、ヨーロッパではウィリアムズ−ビューレン症候群と呼ばれる。

有病率

ノルウェイの研究では有病率は1:7500と報告されている（Stromme et al 2002）。

●遺伝子的に関連する（対立遺伝子の）疾患

常染色体優勢皮膚弛緩症はエラスチン遺伝子のフレームシフト変異を病原としており、弾性繊維構造に対する優性阻害効果がある（Tassabehji et al 1998, Zhang et al 1999, Sugitani et al 2012]）。

常染色体劣性皮膚弛緩症はエラスチン遺伝子のエクソン12部位のホモ接合型劣性病原性変異を有するシリア人の１家系で報告されている（Megarbane et al 2009）。

常染色体優勢大動脈弁上狭窄（SVAS）はエラスチン遺伝子の突然変異か遺伝子内欠失を原因とする（Ewart et al 1993b, Olson et al 1993, Morris & Mervis 2000, Micale et al 2010]）。常染色体優勢大動脈弁上狭窄の患者は典型的には結合組織の異常のみを有しており、このことからウィリアムズ症候群ではない。

常染色体優勢大動脈弁上狭窄プラス（SVAS plus）はエラスチン遺伝子とそれに隣接する他の遺伝子を含むWBSCR内の欠失を原因とする。このような短い欠失を有する家系の構成員は典型的なウィリアムズ症候群というより大動脈弁上狭窄症である。しかし、この患者は、視空間構築機能の障害などウィリアムズ症候群の表現型特徴のいくつかを有することがある（Morris & Mervis 2000, Morris et al 2003）

7q11.23重複症候群（ウィリアムズ症候群領域重複症候群）はウィリアムズ症候群で典型的に欠失している1.5Mbの領域が重複していることを原因とする。典型的な頭蓋顔面特徴には、巨頭症、突出あるいは広い前頭部、まっすぐな眉毛、奥に引っ込んだ眼球、長い睫毛、くびれや挿入が少ない鼻柱、短い人中、高く湾曲した口蓋、軽度の顔の非対称性、上唇の浅い朱色、耳殻（ear helix）の極度の折り重なり、小顎症などが含まれる。最も顕著な臨床症状は表出性言語における重度の障害であり、これには音韻障害が含まれる。ウィリアムズ症候群患者が言語における強みを呈することとは対照的である。患者の多くがADHDや不安症、特に分離不安や社会的不安を有している。子どもの多くは片足立ちやつぎ足歩行（tandem gait）に障害がある（Somerville et al 2005, Berg et al 2007, Van der Aa et al 2009, Dixit et al 2013, Morris et al 2015）。大動脈の拡張が46.2%にみられる（Morris et al 2015）。

●その他の異なる診断

発達遅滞、注意欠陥多動性障害、低身長、独特の顔貌、先天性循環器疾患などを有する他の症候群を識別する必要がある。これらには、ヌーナン症候群、22q11欠失症（ディジョージ症候群）、スミス−マゲニス症候群、カブキ症候群、胎児性アルコール症候群（FAS）などが含まれる。

大動脈弁上狭窄症の患者は、ウィリアムズ症候群か常染色体優性大動脈弁上狭窄症のどちらが適切な診断かを確定させる評価を行うべきである。

●管理：

最初の診断に続いて行われる評価

ウィリアムズ症候群と診断された患者の病状の範囲とニーズを確定させ、医学的管理の目当てを得るために、以下のような評価を行うことを推奨する（Morris et al 1999, Committee on Genetics 2001, Committee on Genetics 2002）。


• 身体および神経の完全な検査
• ウィリアムズ症候群成長曲線上に成長パラメータを記載
• 循環器系の評価
  • ウィリアムズ症候群の治療経験を有する循環器専門医による全体的な臨床評価
  • 四肢の血圧測定を
  • ドップラー血流検査を含む心エコー
  • 心電図
  • 脈拍欠損、心雑音、びまん性胸部大動脈狭窄の兆候などを有する患者には、追加的な循環器画像診断（CT、核磁気共鳴血管撮影、心臓カテーテル検査）を必要とする。
• 泌尿器系評価
  • 膀胱と腎臓の超音波検査
  • 血中尿素窒素とクレアチニンの血清中濃度
  • 尿検査
• カルシウム定量
  • カルシウム及びカルシウムイオンの血清中濃度
  • スポット尿サンプルのカルシウム／クレアチニン定量（正常値はSargent et al [1993]を参照）
• 甲状腺機能検査
• 眼科評価
• 基線レベルの聴覚評価
• 運動、会話、言語、個人的社会性、全般的認知機能、職業的技能のアセスメントを含む多角的な発達評価
• 注意、不安、適応技能などを含む行動評価
• 臨床遺伝医や遺伝カウンセラーへの遺伝相談
  
  
症状毎の治療

認知／行動

発達遅滞は早期介入プログラム、特殊教育プログラム、職業訓練などで取り組むべきである。推奨される療法には、会話／言語療法、理学療法、作業療法がある。障害者乗馬療法 (hippotherapy；言語療法、理学療法、作業療法などとともに馬の動きを取り入れる)も検討の余地がある。


• 言語に強みがあることは空間課題を学習する手助けとなる。
• フォニックス指導（Phonics method）は読み方を教える場合に推奨される（John & Mervis 2010）。
• 日常生活技能を獲得すれば成人にとって前向きにより良い暮らしをすることがでる。


心理学的評価、睡眠ポリグラフ、精神科評価を行い、患者の療育の方針とする。


• 小さな子供の行動は応用行動分析（Applied Behavior Analysis）に基づく手法を使うべきである（John & Mervis 2010）。
• 行動カウンセリングと向精神薬治療によって行動問題、特に注意欠陥障害や不安症に対処する方法がしばしば用いられており、およそ50%で薬理学的治療を必要としている（Cherniske et al 2004）。
• 自己鎮静法（Self-calming techniques ）は不安を管理するのに役に立つ。


循環器

SVASの外科的補正は20%-30%で必要になる（Kececioglu et al 1993,Bruno et al 2003, Collins et al 2010b）。僧帽弁閉鎖不全や腎動脈に対する外科治療が必要になることもある。

高血圧は通常医学的な治療が行われる。ある系ではカルシウムチャンネルブロッカー剤が有効であった（Bouchireb et al 2010）。降圧剤療法が血管硬化の改善に効果があった（Kozel et al 2014）。生涯にわたってウィリアムズ症候群の治療に明るい循環器専門医による監視を行うことを推奨する。

高カルシウム血症

高カルシウム血症の管理には以下のような方法がある。


• 水和状態を評価すべきである。指示に従って水分摂取量を増やす。
• 栄養士の助けを借りてカルシウム摂取量を一日の推奨許容量の100%を超えないように食事の調整を行う（Ross et al 2011）。もしカルシウムの血清中濃度が上昇したままであるなら、食事中のカルシウムを減らすべきである。ただし、カルシウムの血清中濃度を監視する必要がある。両親は医療関係者の監督なしに食事によるカルシウムの摂取量を制限してはいけない。
• ・ ビタミンDを含んだビタミン剤の服用は避けるべきである。ビタミンD欠乏症が疑われるときは、療法を開始する前にビタミンDレベルをチェックすることが重要であり、カルシウムレベルは治療中ずっと監視すべきである。腸からのカルシウムの吸収がウィリアムズ症候群では増加しており（理由は不明である）、ビタミンDはカルシウムの吸収を促進する。
• 難治性のカルシウム血症は経口ステロイド剤で治療できる可能性がある。
• パミドロン酸の静脈注射によって乳児の重度の症候性高カルシウム血症の治療に成功した（Cagle et al 2004, Oliveri et al 2004）。
• 腎石灰化症や持続的高カルシウム血症や高カルシウム尿症の治療を目的として内分泌専門医や腎臓専門医の診断を受けることを推奨する。
  
  
眼、耳、咽頭

遠視は矯正メガネで治療する。内斜視は片眼のアイパッチや外科手術で治療する。涙道狭窄は一般的な治療方法で対処する。

反復性中耳炎は鼓室開放チューブで治療を行う。

音に対する過敏性は騒音レベルの高まりが予想される場合は耳を覆うことで対応する。

デンタルケアでは日々の歯磨きやデンタルフロスを使う場合に手助けが必要である。青年や成人の場合、歯牙清掃を4か月に一度に増やす必要がある。不正咬合の治療には歯科矯正診断を考慮するべきである。

消化器系

乳児期の摂食障害や子供や成人の腹痛の治療は、その原因（例：胃食道逆流症、高カルシウム血症、食道裂孔ヘルニア、憩室炎）によって異なる。乳児は食事療法によって恩恵を得られることが多い。

便秘は憩室症や憩室炎の早期発病を防止するために、どの年齢においても積極的に管理すべきである。治療には食物繊維や水分摂取量を増加さあせたのち浸透圧緩下剤を利用する方法が含まれることが多い。重度の腹痛は憩室炎の可能性を示唆しており、ウィリアムズ症候群では若い年齢で起こりやすい。

泌尿器系異常

発熱性尿路感染症の患者には直接の治療を行うために排尿時膀胱尿道造影などの下部泌尿器経路の検査が必要である。 内分泌

思春期早発症は性腺刺激ホルモン放出ホルモン刺激薬で治療できる可能性がある（Partsch et al 2002, Pober 2010）。

二次合併症の防止

次のような方法がある。

運動とバランスのとれた食事はインスリン抵抗性や糖尿病を防止する。
• 動きがある運動を行うことで関節拘縮を防止あるいは改善できる。
• 両心室流出路通過障害を有する患者は、特に麻酔導入下（Horowitz et al 2002）において心筋機能不全（myocardial insufficiency）を起こすリスクが高く、さらにウィリアムズ症候群においては鎮静や麻酔を行っている際に有害なイベントが発生するリスクが高いこともあり、手術を行う際の麻酔相談。ウィリアムズ症候群に対する鎮静や麻酔時のリスク管理や麻酔管理のガイドラインが出版されている（Burch et al 2008, Matisoff et al 2015, Latham et al 2016）。手術の前に心電図。
• 心筋機能不全のリスクに対する認識：外科手術においては心肺蘇生用機器を装備したセンターの利用
  
  
監視



図３：ウィリアムズ症候群の監視

間隔／年齢	検査／計測
乳児−幼児	・ 2歳までは4-6か月毎に血清中のカルシウム量の定量 ・ 3歳までは1年毎に甲状腺機能検査
1年毎／全年齢 1)	・ 医学評価 ・ 屈折異常や内斜視を監視する視覚スクリーニング ・ 聴覚評価 ・ 両腕の血圧測定 ・ ランダムスポット尿中のカルシウム／クレアチニン比の測定と尿検査 ・ 少なくとも生後5年までは1年毎、その後は2-3年毎の心臓検査
2年毎	・ 血清中カルシウム濃度 ・ 甲状腺機能と甲状腺刺激ホルモンレベル
10年毎	・ 腎臓と膀胱の超音波検査
成人期	・ 糖尿病の評価を行うために20歳から経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）を開始 2） ・ 僧帽弁逸脱、大動脈弁閉鎖不全、動脈狭窄の評価 ・ 白内障の評価

１）例外記載
２）正常であれば、OGTTは5年に一回繰り返すべきである。

避けるべき薬や環境

ウィリアムズ症候群の子供にマルチビタミン剤を投与すべきではない。すべての子供向けマルチビタミン製剤はビタミンDを含んでいるからである。

親族のリスク評価

リスクが高い親族に対する遺伝カウンセリング目的での検査については遺伝カウンセリングの項目を参照のこと

妊娠管理

ウィリアムズ症候群を有する女性における妊娠はリスクが高い。彼女らは妊娠高血圧、不整脈、心不全の発達を監視すべきである。妊娠後期には尿路感染症のリスクが高くなるので、定期的な尿検査が必要である。胎児の超音波モニタリングが必要である（Lin et al 2008）。

研究中の療法

さまざまな疾患や症状に対する臨床研究に関する情報は「ここ」を参照すること。

注記：本症候群を対象とした治療の臨床的試みは存在しない可能性がある。

●遺伝カウンセリング

遺伝カウンセリングは患者や家族に向けて、遺伝子疾患の自然歴、遺伝、影響に関する情報を提供し、知識を持った状態で医学的あるいは個人的な決断の手助けを行うプロセスである。以下の章は遺伝リスク評価、家族歴の利用、家族の遺伝子状態を明らかにする遺伝子検査などを取り扱う。この章は個人が対峙するであろう個人的、文化的、倫理的問題点について述べることや、遺伝専門家によるコンサルテーションの代替えを行うことも意図していない。

遺伝方法

　ウィリアムズ症候群の原因となるWBSCR責任領域の微小欠失は常染色体優性遺伝の形態をとる。ただしほとんどの欠失は新規発生である。わずかではあるが、親から子供へと遺伝した症例が報告されている（Morris et al 1993, Sadler et al 1993, Mulik et al 2004）

家族のリスク

発端者の両親
• ほとんどの症例では、ウィリアムズ症候群の患者の両親は発症していない。
• 両親にウィリアムズ症候群の臨床所見がない場合、両親に対するFISH検査は是認されない。

発端者の兄弟姉妹
• 発端者の同胞が抱えるリスクは両親の状態に依存している。
• 片親が発症していれば、リスクは50%である。
• 家族症例はほとんど報告されていないことから。両親が臨床的に発症していなければ、発端者の同胞が抱えるリスクは低いと思われる。しかし、親の生殖細胞系列のモザイク現象や片親の逆位多型が存在する可能性があることから、兄弟姉妹のリスクは母集団よりも高い。

発端者の子孫
• ウィリアムズ症候群患者の各子供は50%の確立で7q11.23部位の欠失を受け継ぐ。
• WBSCR責任領域の欠失を有する患者はその子供に対して50%の確立で欠失を受け渡す可能性がある。親から子への遺伝の報告がある（Morris et al 1993, Sadler et al 1993, Mulik et al 2004）。

発端者の他の家族
他の家族のリスクは発端者の両親の状態に依存している。片親が発症していれば、その家族はリスクにさらされている。

関連する遺伝カウンセリング問題

家族計画


• 遺伝リスクの決定や両親が利用できる検査に関する話し合いを行うのは妊娠する前が適している。
• ウィリアムズ症候群の子どもを持つリスクが高い若い成人に対して遺伝カウンセリング（子孫に及ぼすリスクや生殖に関する選択肢を話し合うことを含めて）を申し出ることは適切である。
  
  
DNAバンクは将来の利用を目的としたDNA蓄積機関（通常は白血球細胞から抽出する）である。検査の方法論や遺伝子、突然変異、病気に対する我々の理解は将来進歩すると思われることから、発症した患者のDNAを預けることも一考に値する。

出生前診断

ウィリアムズ症候群のリスクが高い妊娠。発端者にみられる7q11.23領域の微小欠失を検出するための遺伝子検査を用いた出生前診断は、下記の状況で適用される可能性がある。

• 片親が7q11.23領域の微小欠失を有している。
• 両親ともに7q11.23領域の微小欠失を有していないがウィリアムズ症候群の子どもを持っている。この状況では、両親の生殖細胞系列のモザイク現象やその他の遺伝子メカニズム的素因に関連して再度ウィリアムズ症候群の子どもを持つリスクは1%未満であろう。

ウィリアムズ症候群のリスクが高いとわかっていない状況での妊娠。リスクが高いとわかっていない妊娠において行われるCMAは微小欠失の再発を検知できる可能性がある。妊娠時においてリスクが低いことを示す妊娠前指標は存在しない。

注記：出生前診断結果では表現型を信頼度高く予想することはできない。

ウィリアムズ症候群のリスクが高いとわかっていない場合の出生前診断も可能であるが、ほとんどの家系で発症しているのは一人であること、リスクが低いことを示す出生前指標がないことから利用されることは稀である。

着床前診断はCMAによって7q11.23領域の微小欠失が同定されている家族においては選択肢となりうる。

●　情報源

GeneReviewsの担当者がこの症候群の患者やその家族にとって助けになる情報源（症候群に特化、包括的支援団体、情報サイト）を選んだ。GeneReviewsは他の機関から提供される情報には責任を負わない。


• カナダウィリアムズ症候群教会
• 国立図書館の医学と遺伝子に関する家庭用参照情報
• NCBI遺伝子と疾患
• ウィリアムズ症候群協会
• ウィリアムズ症候群財団
• ウィリアムズ症候群の記録

●　分子遺伝学

分子遺伝学やOMIN（Online Mendelian Inheritance in Man）テーブルから得られる情報は、このGeneReviewの内容とは異なっている可能性がある。テーブルは最新の研究成果が含まれている。

分子遺伝学的病因

ウィリアムズ症候群の原因となるWBSCRの欠失とWBSCRの重複は、どちらもこの領域のゲノムの構造によって媒介されている。WBSCRは低頻度反復配列に隣接しており、この部分が非対立相同組み換えの素因となっている。ウィリアムズ症候群患者の95%は1.55Mbの欠失を有しており、5%は1.84Mb（Bayes et al 2003）である。この欠失は低頻度反復配列ブロック間の非対立相同組み換えによって媒介されていて、欠失の大きさはどのブロックが含まれているかを反映している。

研究の結果、原因の25%には、発症していないが欠失の発端となった片親が7番染色体の7q11.23を含む領域に逆位を有していた（Osborne et al 2001, Bayes et al 2003, Hobart et al 2010）。一般母集団のおよそ6%にも逆位が存在する（Hobart et al 2010）。逆位を有する人は1/1750の確率でウィリアムズ症候群の子どもを持つ可能性がある（Hobart et al 2010）。逆位そのものは臨床兆候の原因ではない（Tam et al 2008）。

ウィリアムズ症候群の兄弟姉妹に関する報告が2件ある。ある家系においては、欠失は7q11.23領域を含む逆位が存在する親の染色体で発生し、他の家系では母親の生殖細胞系列で発生したが7q11.23領域を含む逆位は存在しなかった（Scherer et al 2005）。

3個の遺伝子（GTF2I, GTF2IRD1, GTF2IRD2）はWBSCRのテロメア側で同定されており、低頻度反復配列に隣接する。これらのTFII-I遺伝子ファミリーの構成要素は、様々なプロモータの基本調節サイトと上流調節サイトの両方をつなぎ合わせる働きをすることで、ウィリアムズ症候群の表現型において重要な役割を担っている。これらの転写因子タンパク質は複合体タンパク質の相互作用に含まれており、ひとつの形質導入の役割を有する。ファミリーに属する各タンパク質は異なる臓器で異なる発現パターンを有するイソ型を有していることから、これらの遺伝子の半接合がウィリアムズ症候群の表現型の様々な側面に貢献している可能性を提起する（Hinsley et al 2004, Jackson et al 2005）。

ELN

病原性変異。エラスチン遺伝子（ELN）の病原性変異は主に常染色体優性遺伝SVASにつながる（Li et al 1997）。エラスチン遺伝子の病原性変異は先天性皮膚弛緩症でも報告されている（Tassabehji et al 1998, Zhang et al 1999）。

正常な遺伝子産物。エラスチン遺伝子は多くの臓器にみられる弾性繊維の主要な構成要素である構造タンパク質エラスチンを生産する。

異常な遺伝子産物。エラスチン遺伝子の欠失はウィリアムズ症候群における循環器疾患を含む結合組織の異常の原因となる（Ewart et al 1993a）。

7q11.23領域内に存在する興味あるその他の遺伝子


• LIMK1（limリン酸化酵素1）：脳で発現する。LINK1の欠失はウィリアムズ症候群における視空間構築認知の異常に関与している（Frangiskakis et al 1996, Morris et al 2003, Hoogenraad et al 2004）。limリン酸化酵素1は2つのLIMモチーフと一つのタンパク質リン酸化酵素ドメインを有しており、細胞内の信号伝達に関連している。
• GTF2I（基本転写因子�U,�T）：（OMIM 601679）。TGF2Iは転写因子TFII-Iをコードしており（Perez Jurado et al 1998, Danoff et al 2004 ）、核内の誘導性多機能転写因子（Roy 2012）や、細胞質内における作用薬誘発カルシウム流入の調節因子（Caraveo et al 2006）としてふるまう。「SVAS Plus」家系の欠失マッピングによれば、この遺伝子の欠失は知能指数にに負の影響を与えることを示唆している（Morris et al 2003）。この遺伝子の重複は分離不安と関連する（Mervis et al 2012a）。。TGF2Iのハプロタイプは自閉症スペクトラム障害の症状の重篤度に関連しており（Malenfant et al 2012）、母集団においては社会不安の低下や社会的コミュニケーション能力の減少につながり（Crespi & Hurd 2014）、遺伝形質としての不安症と嫌悪な社会的手がかりに対する脳の反応との間の関連に影響を与える（Jabbi et al 2015）。
• STX1（シンタキシン１A）：（OMIM 186590）。神経伝達物質の放出とインシュリンの分泌に関連している。STX1Aはウィリアムズ症候群における糖尿病にある役割を持っている可能性がある（Osborne et al 1997, Lam et al 2005）。シンタキシン1Aはタンパク質間相互作用を通じて神経伝達物質の放出を仲介している。
• BAZ1B （ロイシンジッパー1Bへの隣接ブロモドメイン）：BAZ1Bタンパク質はクロマチン修復複合体の一部を構成する。これはビタミンDと結合するため、ウィリアムズ症候群の高カルシウム血症に何らかの役割を持っている可能性があるという仮説が唱えられている（Meng et al 1998a）。
• CLIP2（細胞質リンカー2）：脳で強く発現する。CLIP2タンパク質は膜微小管と相互作用を行い、ウィリアムズ症候群における小脳の異常に関連するとの仮説がある（Hoogenraad et al 1998, Hoogenraad et al 2004]）（OMIM 603432）。
• GTF2IRD1：TFII-1 転写ファミリーの一員であり、GTF2IRD1はウィリアムズ症候群の頭蓋顔面特徴に影響がある（Osborne et al 1999 , Tassabehji et al 2005）。
• NCF1（好中球細胞質因子1）：NCF1はNADPH酸化酵素システムの構成要素をコードしている。NCF1の半接合はウィリアムズ症候群における高血圧のリスクを低減することに関連する。この遺伝子はウィリアムズ症候群患者のおよそ40%で欠失している（Del Campo et al 2006）。
  
  7q11.23微小欠失内に存在する残りの遺伝子のウィリアムズ症候群表現型との関連は明らかになっていない。
  
  
• RFC2（複製因子C、サブユニット2）：（OMIM 600404）。DNAの伸長に含まれている（[Peoples et al 1996）。・ FFC2はDNA伸長におけるプライマー認識タンパク質の一種である。
• FZD9（frizzled 9）：（OMIM 601766）。ショウジョウバエのfrizzled遺伝子と相同である（Wang et al 1997）。Wntタンパク質と結合してベータカテニン経路を変える膜貫通細胞表面レセプターをコードする。frizzled遺伝子はドメイン受容体ファミリーの一員である。
• FKBP6：イムノフェリンFK-506タンパク質結合クラスと相同（Meng et al 1998b）。
• TBL2 ：（Meng et al 1998a）
• MLXIPL(ウィリアムズ症候群基礎へリックス−ループ−へリックスロイシン　ジッパー) ：（Meng et al 1998a, Cairo et al 2001）
• VPS37D ：（Schubert 2009）
• DNAJC30 ：熱ショックタンパク質をコードする（Merla et al 2002）
• BCL7B：（Meng et al 1998a）
• ABHD11： （Merla et al 2002）
• CLDN4 ：（Paperna et al 1998）（OMIM 602909）
• CLDN3 ：（Paperna et al 1998）（OMIM 602910）
• EIF4H ：（Osborne et al 1996, Richter-Cook et al 1998）（OMIM 603431）
• LAT2 ：（Brdicka et al 2002）
• WBSCR11 ：（Osborne et al 1999）
• WBSCR22 ：（Merla et al 2002）
• WBSCR23, WBSCR27 and WBSCR28 ：（Schubert 2009）
• GTF2IRD2：ウィリアムズ症候群で時々欠失する （Makeyev et al 2004, Tipney et al2004）
  
  

(２０１４年３月作成)（２０１７年５月改定）



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